[發明專利]用于治療肺性高血壓和其他肺病癥的方法及組合物

在審

• 申請號: 201780086527.2
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN110381951A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 杰夫瑞·威爾斯;阿蘭·羅梅羅;休·史密斯;羅伯特·柯蒂斯;阿達阿尼·弗羅斯特;徐震;雷瓦蒂·施里尼瓦斯;馬丁·多諾萬
• 申請（專利權）人: 瑞必治公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/506;A61K31/5575;A61K45/06;A61P11/00
• 代理公司: 上海和躍知識產權代理事務所(普通合伙) 31239
• 代理人: 尹洪波

本文中提供的是用于治療肺性高血壓的方法。這些方法包括將有效量的血管擴張藥向需要的受試對象進行給藥，其中通過使用便攜式吸入器必要時吸入將血管擴張藥向受試對象進行給藥。在一些實施方案中，該血管擴張藥是PDE5抑制劑。也描述了用于血管擴張藥的必要時給藥的藥物組合物。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2016年12月14日提交的美國臨時專利申請第62/434,185號的優先權，該臨時專利申請的全部內容以參考的方式并入中文中。

技術領域

用于治療肺性高血壓和其他肺病癥的方法及組合物。

背景技術

世界衛生組織(WHO)已根據疾病的病因將患有肺性高血壓(被定義為在靜止時平均肺動脈壓超過25mm Hg或者在運動期間超過30mm Hg)的患者分類為5個等級。WHO的I級肺動脈高壓(PAH)是一種慢性疾病，其特征是在肺小動脈和微動脈中血管內皮細胞和平滑肌細胞的增生和重塑。這導致動脈的物理變窄、和肺血管阻力的進行性增加、肺動脈壓的升高、右心衰竭，并最終導致死亡。肺動脈高壓患者的最常報告的癥狀是呼吸困難、疲勞、虛落、和低運動耐量。患者根據他們的疾病嚴重程度進一步被分類為四個功能分級中的一個功能分級。WHO I級患者在日常活動中不表現癥狀。WHO II級患者在靜止時不表現癥狀，但在日常活動(如爬樓梯、雜貨采購、或鋪床)時卻感覺到不適或呼吸短促。WHO III級患者在靜止時可以沒有癥狀，但他們的活動卻大大地受到呼吸短促、疲勞或幾乎暈厥的限制。在此等級中的患者具有執行日常活動中的困難。最后，WHO IV級患者在靜止時有癥狀而在任何活動中有嚴重的癥狀。

目前，肺動脈高壓的治療選擇是口服、吸入、或者持續給藥的靜脈內或皮下血管擴張藥治療。所有的目前肺動脈高壓治療是根據規定治療方案所采用的維持療法，并且具有在12周或更長的長期使用的時間段中為產品標簽所測量的治療相關結果。

用于肺動脈高壓的口服治療劑包括：血管擴張藥物，如磷酸二酯酶-5酶抑制劑(PDE5i)、內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物和前列環素受體激動劑、和可溶性鳥苷酸環化酶(sGCS)。目前的治療方案要求這些活性劑的每日一次到每日三次的口服給藥。

肺動脈高壓的長期輸液療法主要是用于具有持續的或進行性WHO III級或WHO IV級癥狀的患者。靜脈內治療要求長期靜脈留置針的置入，這具有藥物給藥中斷和最重要地發生感染的伴隨危險性。這些藥物的皮下輸注常常與明顯的腫脹、偶發的局部感染有關，并且常常與明顯的局部位置疼痛有關。皮下和靜脈內方法這兩種方法均要求應用患者必須攜帶的持續輸注泵(例如，從卡片組的尺寸到平裝書的尺寸)。胃腸外給藥的前列環素類通常具有顯著的全身性副作用。雖然它們將肺血管作為靶，但它們也使身體各處的動脈血管擴張，從而導致全身性低血壓。

雖然肺動脈高壓是肺血管床的疾病，但僅有的經批準吸入治療劑是吸入的前列環素類似物，這些藥物被當作尚未達到其治療目的但尚未惡化到需要輸注治療的點的患者的附加維持治療。可替代地，將吸入的前列環素類似物用于不能耐受胃腸外治療的更嚴重患者。由于它們的快速清除，目前的吸入前列環素類似物的治療方案要求每日四次到九次的給藥。用于輸送藥物的霧化器的復雜性還導致它們的大治療負擔。

盡管現今未被廣泛使用，但血管擴張藥也可具有在其他形式肺性高血壓(PH)的治療中的應用，特別是處于WHO 3級PH或4級PH的患者。WHO 3級PH包括患有阻塞性或間質性肺疾病和/或低氧血癥的患者。這包括患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特發性肺纖維化(IPF)的患者。WHO 4級包括患有慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)的PH患者。