[發明專利]作為GSK-3抑制劑的嘧啶甲酰胺

有效

• 申請號: 201780084339.6
• 申請日: 2017-11-27
• 公開（公告）號: CN110198934B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 羅光林;P·西瓦拉卡薩姆;G·M·杜博奇克;J.E.瑪考
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D413/14;A61K31/506;A61P25/28;A61P37/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本公開文本總體上涉及式I的化合物，包括其鹽，以及組合物和使用所述化合物治療與GSK?3相關的障礙的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年11月28日提交的美國臨時序列號62/426,629的優先權，將其通過引用并入本文。

背景技術

本公開文本總體上涉及式I的化合物(包括其鹽)以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物抑制GSK-3，并且可用于多種中樞神經系統障礙的治療。

GSK-3是脯氨酸定向絲氨酸/蘇氨酸激酶，其對多種蛋白質底物進行磷酸化。許多這些蛋白質參與多種不同的細胞功能的調節，包括代謝、分化、增殖和凋亡。取決于亞型，GSK-3具有組成型活性，其基本活性水平受Tyr216/219的磷酸化的正向調節。GSK-3具有獨特的底物選擇特性，其通過對最佳地位于GSK-3磷酸化位點C末端的四個氨基酸處的磷酸化殘基的存在的強烈偏好進行區分。最常見的是，GSK-3活性與誘導底物功能的喪失相關，使得GSK-3抑制常常導致下游底物活性增加。

GSK-3以兩種亞型存在，即具有84％的總體同一性并且在其各自的催化結構域內具有大于98％的同一性的GSK-3α(51kDa)和GSK-3β(47kDa)。這兩種主要的亞型普遍表達，其中在腦中(尤其是在皮質與海馬中)觀察到以高水平表達。在大部分腦區中，GSK-3β為占優勢的亞型。然而，一些研究表明GKS-3α和GSK-3β在許多細胞過程中具有非常相似的(若非完全冗余的)功能。GSK-3β的活性通過N末端結構域中Ser9處的磷酸化顯著降低(最值得注意的是蛋白激酶B(PKB或AKT))。已經提出在多種情緒障礙進行藥物治療后，這種抑制途徑可導致神經保護、神經發生和有利的結果。

阿爾茨海默病(AD)的病理明顯與β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊、可溶形式的Aβ(如Aβ1-42)(與神經元毒性增加相關)以及神經纖維纏結(NFT)的形成相關。有證據表明AD的某些病理機制(如Aβ1-42)引起腦中GSK-3活性的增加。這種調節異常的主要后果是微管相關蛋白tau的過度磷酸化。GSK-3的這種功能已經在細胞培養以及在觀察tau和NFT形成的體內研究中均得到了證實。過度磷酸化的tau從微管中脫離，從而導致微管結構不穩定，同時對細胞內結構和轉運機制產生負面影響。另外，未復合的過度磷酸化的tau組裝成雙螺旋絲(paired helical filament，PHF)，其聚集以產生與AD相關的定型細胞內NFT。GSK-3過度活化的其他潛在的病理后果包括神經炎癥和神經元凋亡。另外，已經證實GSK-3可參與記憶與學習的機制，并且GSK-3功能的調節異常可以解釋一些在AD中觀察到的早期認知缺陷。

已知GSK-3在葡萄糖代謝中也起著關鍵作用，并且首先被鑒定為負責影響糖原合酶的抑制性磷酸化的酶，抑制性磷酸化的結果是降低葡萄糖到糖原的轉化率，從而提高血糖水平。GSK-3的這種功能受胰島素控制。胰島素與其受體的結合間接導致AKT的活化，并且隨后導致GSK-3的抑制性Ser9磷酸化。

這些結果和觀察結果表明，GSK-3活性的調節可用于阿爾茨海默病以及其他神經退行性疾病的神經病理學和癥狀方面的治療。這些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，額顳癡呆、進行性核上性麻痹、嗜銀顆粒病、皮質基底節變性、匹克病)、帕金森病、肌萎縮側索硬化、中風、亨廷頓病、周圍神經病變、創傷性腦損傷、脊髓創傷和血管性癡呆。

抑制GSK-3的化合物也可用于糖尿病、炎性疾病(如類風濕性關節炎和骨關節炎)、難治性抑郁癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、躁狂抑郁癥、骨質疏松癥、心肌保護以及多種癌癥(如神經膠質瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T細胞或B細胞白血病和多發性骨髓瘤)的治療。還已經顯示對GSK-3的抑制可下調T-reg細胞中的PD-1，從而增強體內病毒清除率(Immunity,第44卷,第2期,2016年2月16日)。