[發明專利]克羅拉濱的前體藥物

在審

• 申請號: 201780082194.6
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN110325542A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 勞倫斯·I·吳
• 申請（專利權）人: 勞倫斯·I·吳
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 馬鑫

本發明提供克羅拉濱的前體藥物。本發明的化合物為具有通式(I)的化合物或其在藥劑學上所接受的鹽類，其中R¹為氫(H)或?C(＝O)?X?R³，且R²為氫或?C(＝O)?Y?R⁴，其中X及Y分別為氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同時為氫；以及R³和R⁴分別選自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、環烷基、取代環烷基、環雜烷基、取代環雜烷基、雜烷基及取代雜烷基組成的群組。本發明還提供通式(I)的組合物以及治療癌癥的方法。

相關申請的交叉引用

本申請主張于2016年11月3日所提交的美國臨時專利申請號62/417,018的權益，該專利在法律允許的范圍內整體引用至本文。

背景技術

克羅拉濱(Clfarabine)是一種抗代謝物嘌呤核苷(antimetabolite purinenucleoside)。克羅拉濱的結構在其嘌呤環和核糖環上皆有鹵化(halogenated)，因此，已知該分子抑制脫氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成的關鍵點有兩個：DNA聚合酶I(DNA polymerase I)和核醣核酸還原酶(RNA reductase)。

該藥通常以靜脈輸液的方式給藥，以治療1至21歲的復發性或難治性急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的兒童患者，而這些患者至少已接受兩種先前方案治療。

Montgomery的美國第5,661,136號專利案公開了對細胞株有毒的2’-氟-2取代嘌呤核苷酸(2’-fluoro-2-substituted purine nucleotides)。

Mueller等人的美國第2010/0249055號專利公開案公開了克羅拉濱的特異性磷脂酯劑(phospholipidesters)及該脂酯化劑(lipidesters)在腫瘤治療中的應用。

美國第7,772,206號專利案公開了治療或預防自體免疫疾病的方法，其包括將克羅拉濱給藥至需要此種治療的患者。該發明還涉及治療或預防自身免疫性疾病的方法，其包括將克羅拉濱以及一附加治療劑給藥至需要此種治療的患者。

一般來說，前體藥物(prodrug)是一種藥物或化合物，其在給藥后會再代謝成具有藥理活性的藥物。該前體藥物通過化學或生理過程在體內釋放生物活性化合物，例如，通過達到生理pH值或通過酵素作用而轉化為該生物活性化合物。前體藥物自身可能缺乏所需的生物活性或是可具有所需的生物活性。在許多情況下，前體藥物能改善副作用，并且比藥物本身具有更好的藥物動力學(pharmacokinetic)參數。

目前，在本領域中需要克羅拉濱的前體藥物。而本發明滿足此需求以及其他需要等。

發明內容

本發明提供克羅拉濱的前體藥物，以改善藥物動力學參數。因此，在一實施例中，本發明提供通式(I)所示的化合物：

或其在藥劑學上所接受的鹽類，

其中，R¹為氫(H)或-C(＝O)-X-R³，且R²為氫或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分別為氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同時為氫；以及