[發(fā)明專利]包含ED－71的固體分散體及油分散體的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780081610.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN110121348A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倉崎和貴;高野隆介;松岡慶宏
• 申請（專利權(quán)）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/593
• 分類號: A61K31/593;A61K9/36;A61K47/04;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/40;A61K47/42;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 曹陽

根據(jù)本發(fā)明，提供抑制ED－71的氧化的方法，其包含下述工序：制備在溶劑中包含(5Z,7E)－(1R,2R,3R)－2－(3－羥基丙氧基)－9,10－開環(huán)膽甾－5,7,10(19)－三烯－1,3,25－三醇(ED－71)、且包含水溶性高分子或堿性化合物的混合溶液的工序；及，從得到的混合溶液中除去溶劑的工序，并且，提供一種抑制ED－71的分解的方法，其包含：制備包含ED－71的油脂溶液和水溶性高分子的水溶液的水包油型乳化液的工序，其中，上述水溶性高分子從羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素中選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含(5Z,7E)－(1R,2R,3R)－2－(3－羥基丙氧基)－9,10－開環(huán)膽甾－5,7,10(19)－三烯－1,3,25－三醇(以下也稱為ED－71)的藥物組合物及其制造方法、抑制ED－71的氧化或分解的方法等。

背景技術(shù)

ED－71(常用名：艾地骨化醇)是具有成骨作用的活性型維生素D₃的合成衍生物，作為口服給藥的骨質(zhì)疏松癥治療劑來制造、銷售。

ED－71與其它維生素D衍生物同樣地可以以軟膠囊劑形式來制劑化。專利文獻1公開了將ED－71的中鏈脂肪酸甘油三酯(以下也稱為MCT)溶液封入明膠劑殼內(nèi)而成的無縫軟膠囊。另外，專利文獻1還公開了：通過向該溶液中添加dl－α－生育酚等抗氧化劑，可抑制作為ED－71的分解物的速甾醇體及反式體的生成。

目前，軟膠囊以外的在售ED－71制劑尚屬未知。專利文獻2公開了可以適用于骨質(zhì)疏松癥的鍶鹽與維生素D衍生物的復(fù)合劑，作為維生素D衍生物的一例，列舉了艾地骨化醇。另外，專利文獻2中記載了該合劑可以制成片劑。但是，該記載不過是一般性的作為片劑的記載，并未公開在ED－71制劑中配合鍶鹽以外的特定添加劑時的效果。

專利文獻3記載了一種1α－(OH)－D₃組合物，該組合物例如將1α－(OH)－D₃及聚乙烯基吡咯烷酮溶解于乙醇后添加無水乳糖，攪拌后減壓蒸餾除去乙醇，再將得到的反應(yīng)產(chǎn)物粉碎，從而得到。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1:WO2005/074943A1

專利文獻2:CN102688249A

專利文獻3:WO90/09796A

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的課題

作為骨質(zhì)疏松癥治療劑銷售的EDIROL(注冊商標(biāo))0.5μg膠囊及EDIROL 0.75μg膠囊僅為球形的軟膠囊劑，需要通過新的制劑來開發(fā)功能優(yōu)異的ED－71制劑。另外，存在使球形的軟膠囊劑變?yōu)榉乔蛐味菀鬃ト　⒉⑶也灰诐L轉(zhuǎn)之類的關(guān)于使用性的需求。為了方便需要給藥ED－71的患者，需要開發(fā)軟膠囊以外的劑形的非球形的ED－71制劑。

本發(fā)明人們就這種制劑而進行了利用將固體的ED－71和固體的添加劑混和而成的固體分散體(solid dispersion)制造的制劑的開發(fā)、及利用使ED－71的油脂溶液的粒子分散于賦形劑中而成的油分散體(oil dispersion)制造的制劑的開發(fā)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了以下課題。

首先，在利用固體分散體制造的制劑的開發(fā)中發(fā)現(xiàn)了下述課題：固體的ED－71的穩(wěn)定性低，從而有必要提高其穩(wěn)定性。

另外，在利用油分散體制造的制劑的開發(fā)中發(fā)現(xiàn)下述課題：當(dāng)使用直接用ED－71的油脂溶液制備的油分散體時，不能制造品質(zhì)令人滿意的制劑。此外，為了解決該課題反復(fù)進行了研究，結(jié)果得到了將ED－71的油脂溶液的粒子用特定的添加劑包覆的構(gòu)思，但是由此發(fā)現(xiàn)了新的技術(shù)課題，即所使用的添加劑大多會導(dǎo)致ED－71的穩(wěn)定性下降。

本發(fā)明是鑒于上述狀況而完成的，其目的在于，提供在軟膠囊以外的各種劑形的ED－71制劑中抑制ED－71分解的手段。