[發明專利]作為激酶抑制劑的酰胺化合物

有效

• 申請號: 201780079730.7
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN110099906B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: T·王;S·蓋特利
• 申請（專利權）人: 轉化藥物開發有限責任公司
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C07D495/04;A61K31/5377
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;劉彬娜

本發明涉及某種酰胺和雜環化合物。本發明還涉及這些化合物用于治療多種疾病的用途，所述疾病包括自身免疫性疾病、心血管疾病、炎癥、中樞神經系統疾病和腫瘤疾病。

相關申請的交叉引用

本申請要求在2016年10月24日提交的美國臨時專利申請號62/411,908的優先權，其內容通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明涉及酰胺化合物，其組合物和含有其的藥物，以及制備的方法和這些化合物、組合物和藥物的用途。這些化合物可用于治療與不適當的酪氨酸和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶活性相關的疾病，包括細胞增殖疾病(例如癌癥)和神經疾病和炎性疾病。具體地，本公開涉及抑制Rho-激酶的化合物和組合物，治療與Rho-激酶相關的疾病的方法，和合成這些化合物的方法。

背景技術

酶的一個重要的大家族為蛋白激酶家族。目前，存在大約500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶用于通過將ATP-Mg²⁺復合物的γ-磷酸酯轉移至氨基酸側鏈來催化各種蛋白質中所述氨基酸側鏈的磷酸化。這些酶控制細胞內的大部分信號傳導過程，從而通過蛋白質中絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的羥基的可逆磷酸化來控制細胞功能、生長、分化和破壞(細胞凋亡)。研究表明，蛋白激酶是許多細胞功能(包括信號轉導、轉錄調節、細胞運動和細胞分裂)的關鍵調節因子。多種致癌基因也被證明編碼蛋白激酶，提示激酶在腫瘤發生中發揮作用。這些過程受到高度調節，通常是通過復雜的相互作用通路，其中每種激酶自身受到一種或多種激酶的調節。因此，異常的或不適當的蛋白激酶活性可以導致出現與這種異常的激酶活性相關的疾病狀態。由于它們的生理相關性、多樣性和普遍性，蛋白激酶已經成為生物化學和醫學研究中最重要且廣泛研究的酶家族之一。

基于其磷酸化的氨基酸殘基，蛋白激酶家族典型地被分為兩個主要的亞家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環AMP和環GMP依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細胞質的，或者(可能通過錨定蛋白)與細胞的顆粒部分相關。在許多病理學(如類風濕性關節炎、銀屑病、敗血性休克、骨質流失、許多癌癥和其他增殖性疾病)中涉及或懷疑涉及異常的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們所屬的信號轉導通路是藥物設計的重要靶點。酪氨酸激酶使酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸激酶在細胞調節中發揮同樣重要的作用。這些激酶包括分子(如生長因子和激素)的多種受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板源性生長因子受體等。研究表明，許多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它們的受體結構域位于細胞外部，激酶結構域位于內部。大量工作也正在開展以鑒定酪氨酸激酶的調節因子。

細胞利用的主要信號轉導系統為RhoA信號傳導通路。RhoA是一種小的GTP結合蛋白，其可以被多種細胞外刺激活化，如生長因子、激素、機械應激、滲透壓變化以及高濃度的代謝物(如葡萄糖)。RhoA活化涉及GTP結合、構象改變、翻譯后修飾(香葉基香葉基化(geranylgeranyllization)和法尼基化(famesylation))和其固有GTP酶活性的活化。活化的RhoA能夠與多種效應子蛋白(包括ROCK)相互作用，并將信號傳遞到細胞質和細胞核中。