[發明專利]制備替莫唑胺和中間體的方法

有效

• 申請號: 201780079296.2
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN110177792B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: O·帕切科;V·德西奧;M·馬索尼;L·卡馬戈
• 申請（專利權）人: 克里斯泰利亞化學藥物產品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉依云;喬雪微

本發明涉及一種通過使用N?甲基氨基甲酰基咪唑制備高產率和高純度替莫唑胺和氨基甲酰基?AICA中間體的有效和工業有利的方法。

技術領域

本發明涉及一種通過使用N-甲基氨基甲酰基咪唑(N-methylcarbamoylimidazole)制備替莫唑胺和氨基甲酰基-AICA中間體的方法。

背景技術

替莫唑胺，化學上稱為8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3H)-酮，由結構式I表示。

替莫唑胺是一種表現出抗腫瘤活性的藥物，首次記載于專利US5260291中。該文件描述了一種方案1所示的方法，該方法包括在酸性介質中用亞硝酸鈉重氮化5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AICA)，以得到中間體重氮鹽，然后用甲基異氰酸酯處理該重氮鹽，得到替莫唑胺。

這種方法具有如下缺點：i)潛在易爆的重氮(5-重氮-1H-咪唑-4-甲酰胺)中間體的合成；(ii)甲基異氰酸酯的使用，該物質是一種易爆化合物，與空氣混合時劇毒，因此，尤其在工業規模中是非常危險的操作；和iii)非常耗時的縮合反應(約20天)。

US684434描述了一種制備替莫唑胺的方法，如下面的方案2所示，所述方法包括AICA鹽酸鹽與4-硝基苯氯甲酸酯反應以提供4-硝基苯酯中間體，該中間體隨后與甲基肼反應得到肼中間體，然后所述肼中間體環化成替莫唑胺。

雖然該路線不使用甲基異氰酸酯，但使用了潛在致癌的化合物甲基肼和易水解的氯甲酸酯，導致反應的收率低。

國際申請WO2008038031描述了在過量的金屬鹵化物(例如溴化鋰或氯化鋰)、酸和亞硝酸源的存在下，氨基甲酰基-AICA中間體依次經重氮化和環化而制備替莫唑胺，而不形成肼中間體。根據該文件，氨基甲酰基-AICA可以由AICA鹽酸鹽經由4-硝基苯酯中間體制備，如J.Org.Chem.1997，62，7288-7294中所描述。完整的方法如下面方案3所示。

使用需要大量溶劑(如二氯甲烷)的連續液-液萃取器通過逆流萃取從酸溶液中分離替莫唑胺。大量金屬鹵化物、特殊儀器(萃取器)和大量二氯甲烷的使用使該方法從工業和環境角度來看較昂貴的、無競爭力的和難以實施的。

專利US8232392描述了根據下面的方案4分兩步合成替莫唑胺。

第一步包括在二異丙基乙胺(DIPEA)和乙腈(CAN)存在下，由AICA堿與N-琥珀酰亞胺-N'-氨基甲酸甲酯反應制備氨基甲酰基-AICA中間體。

在第二步中，根據J.Org.Chem.62,7288-7294(1997)中的描述制備替莫唑胺。在亞硝酸鈉和酒石酸的存在下，通過氨基甲酰基-AICA重氮化發生氨基甲酰基-AICA向替莫唑胺的轉化。在反應結束時，得到約50：50的替莫唑胺和氮雜羥基嘌呤(azahypoxanthine)副產物的混合物。通過填充有吸附聚合物樹脂的XAD 1600色譜柱純化替莫唑胺。

DIPEA堿(因為高度易燃和吸入有毒被認為是一種有危險的化合物)的使用以及形成氨基甲酰基-AICA的反應時間約16小時，使得該方法對工業不利。

國際申請WO2010140168也描述了根據下面方案5分兩步合成替莫唑胺，然而在醇溶劑(如甲醇)中，存在酸的情況下，氨基氰基乙酰胺與脲化合物(1-甲基-3-氨基甲酰亞氨基甲基脲)進行縮合反應，大約需要18小時完成反應的緩慢方法而制備氨基甲酰基-AICA。