[發明專利]制備替莫唑胺和中間體的方法

有效

• 申請號: 201780079296.2
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN110177792B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: O·帕切科;V·德西奧;M·馬索尼;L·卡馬戈
• 申請（專利權）人: 克里斯泰利亞化學藥物產品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉依云;喬雪微

1.一種制備替莫唑胺的方法，包括以下步驟：

(a)使AICA堿與N-甲基氨基甲酰基咪唑在非質子極性有機溶劑中反應以提供氨基甲酰基-AICA；

(b)在酸的存在下，使氨基甲酰基-AICA與堿金屬亞硝酸鹽或堿土金屬亞硝酸鹽反應，以提供替莫唑胺。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，溶劑為乙腈或四氫呋喃。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(b)中的堿金屬亞硝酸鹽是以固體形式加入反應介質中的亞硝酸鈉。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(b)中的酸為酒石酸。

5.根據權利要求1所述的方法，進一步包括替莫唑胺的純化，以及隨后的結晶。

6.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)中的N-甲基氨基甲酰基咪唑由羰基二咪唑與甲胺鹽酸鹽在乙腈和二甲基甲酰胺的混合物中反應制備。

7.一種制備替莫唑胺的方法，包括以下步驟：

(a)在乙腈和二甲基甲酰胺的混合物中，使羰基二咪唑與甲胺鹽酸鹽反應，以得到N-甲基氨基甲酰基咪唑；

(b)在非質子極性有機溶劑中，使AICA堿與N-甲基氨基甲酰基咪唑反應，以提供氨基甲酰基-AICA；

(c)在酒石酸溶液存在下，將氨基甲酰基-AICA與以固體形式加入到反應介質中的亞硝酸鈉進行反應，并在反應結束時，將反應混合物加熱至60℃并過濾，以提供比例為60：40的替莫唑胺和氮雜羥基嘌呤；

(d)通過填充有吸附聚合物樹脂的色譜柱純化替莫唑胺，所述色譜柱包括連接至柱末端的碳囊，以提供替莫唑胺的澄清溶液，并隨后進行結晶。

8.根據權利要求7所述的方法，其中，步驟(b)中的非質子極性有機溶劑為乙腈或四氫呋喃。

9.根據權利要求7所述的方法，其中，在步驟(d)中所述的色譜法之后，將澄清的替莫唑胺溶液在60℃下濃縮至相對于替莫唑胺的理論重量的30到40體積之間，然后冷卻以提供一水合替莫唑胺的晶體。

10.根據權利要求7所述的方法，其中，在步驟(d)中所述的色譜法之后，將澄清的替莫唑胺溶液在60℃下濃縮直至相對于替莫唑胺的理論重量的5體積，與15體積的丙酮混合，然后冷卻以提供III型替莫唑胺，所述III型替莫唑胺具有DRXP(2θ):9.385，11.863；14.676；16.826；18.406；18.565；20.322；28.232±0.2°以及IR(cm^-1)3421；3348；1739；1670；1598；1562；e 1408。

11.根據權利要求9所述的方法，其中，一水合替莫唑胺任選地懸浮在1：3比例的水和丙酮的混合物中，加熱到60℃，然后冷卻以提供III型替莫唑胺，所述III型替莫唑胺具有DRXP(2θ):9.385，11.863；14.676；16.826；18.406；18.565；20.322；28.232±0.2°以及IR(cm^-1)3421；3348；1739；1670；1598；1562；e 1408。

12.一種制備氨基甲酰基-AICA的方法，包括將AICA堿與N-甲基氨基甲酰基咪唑在非質子極性有機溶劑中進行反應。

13.根據權利要求12所述的方法，其中，溶劑為乙腈或四氫呋喃。