[發明專利]胃促胰酶抑制劑在治療子宮內膜異位、術后纖維化和以纖維化形成為特征的疾病中的用途

在審

• 申請號: 201780078622.8
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN110072527A
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發明（設計）人: M.彼得斯;M.科克;T.措爾納
• 申請（專利權）人: 拜耳制藥股份公司
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61P15/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張華;林毅斌

本申請涉及雙環取代的尿嘧啶衍生物的用途，其單獨地或與其它活性物質組合用于治療和/或預防疾病，特別是用于治療和/或預防炎性和纖維化疾病，用于治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關的纖維化、子宮腺肌病和與子宮內膜異位疾病相關的疼痛以及術后腹膜纖維化和粘連形成。

本申請涉及雙環取代的尿嘧啶衍生物的用途，其單獨地或與其它活性物質組合用于治療和/或預防疾病，特別是用于治療和/或預防炎性和纖維化疾病，用于治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關的纖維化、子宮腺肌病（Adenomyose）和與子宮內膜異位疾病相關的疼痛以及術后腹膜纖維化和粘連形成。

在許多疾病中，局部炎癥導致纖維化的形成。將人和動物的組織和器官中的其主要成分是膠原纖維的結締組織的病態增殖稱為纖維化。纖維化的形成，當其涉及兩種不同的組織或器官，將它們彼此連接時，導致粘連，這可能限制器官的功能。這里描述的胃促胰酶抑制劑特別適合用于治療和/或預防這種具有局部炎癥和纖維化形成的疾病，因為它們防止肥大細胞的關鍵病理機制。

肥大細胞是誘導和調節炎性過程的關鍵細胞。不依賴于物種和定位，所有肥大細胞具有共同的特征：

? 它們表達膜結合（membranst?ndig）受體FcεRI（對于IgE）和試劑盒（對于干細胞因子，SCF）。

? 它們生產異染性細胞質顆粒，所述顆粒包含預先形成的介質，例如組胺、蛋白酶和蛋白多糖。

人肥大細胞可分為類胰蛋白酶-和/或胃促胰酶陽性群體。

活化的肥大細胞在傷口愈合和炎性過程中，例如，在傷口處的纖維化形成、血管生成和心臟重塑中起重要作用（Miyazaki等人，Pharmacol. Ther. 112 (2006)，668-676；Shiota等人，J. Hypertens. 21 (2003)，1823-1825）。在哮喘的情況下，胃促胰酶陽性肥大細胞也可在呼吸道的血管重塑中起重要作用。在哮喘患者的支氣管內活組織檢查中發現了肥大細胞的數量增加（Zanini等人，J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007)，329-333）。

I除了在哮喘和心血管疾病中的功能之外，活化的胃促胰酶陽性的肥大細胞被認為在其他炎性疾病中有著重要病理生理功能（Heuston等人，Br. J. Pharmacol. 167(2012) 732-740），一個實例是子宮內膜異位（Hart，Int J Inflam. 26 (2015) 1-10）。

在這種疾病中胃促胰酶陽性的肥大細胞的病理機制可以歸因于活性胃促胰酶的釋放。在肥大細胞活化后，胃促胰酶被釋放到細胞外基質中并被活化。胃促胰酶是一種胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，其作為大分子復合物與肝素-蛋白多糖一起儲存在肥大細胞的分泌囊泡中。作為蛋白酶，胃促胰酶裂解一系列底物。胃促胰酶參與不同的生理過程（促炎細胞因子的活化、免疫細胞的募集、纖維化和粘連形成（Pejler等人 95. 2007，AdvImmunol. 167-255）。這些過程都具有病理學意義，在子宮內膜異位和術后纖維化中也是。

胃促胰酶導致細胞外基質蛋白（如纖連蛋白、前膠原和玻連蛋白）的降解，并導致局灶性粘連的撕裂。它影響TGFβ（transforming growth factor beta（轉化生長因子β））從其潛伏形式活化和釋放，其在手術后的腹膜粘連和纖維化的形成中和也在子宮內膜異位中起重要作用。胃促胰酶的作用導致細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）的釋放和活化，其是促炎反應的主要介質（Lopez-Castejon等人，Cytokine Growth Factor Rev. 22 (2011) 189 –95）。通過白細胞介素1β的活化導致神經細胞的敏化，從而導致疼痛感覺的產生。其他促炎細胞因子也被胃促胰酶的作用活化。由此導致其他免疫細胞的募集，這些免疫細胞在組織中局部增加炎癥。因此，胃促胰酶參與炎癥的增強、疼痛的產生、免疫細胞的募集和粘連的形成。已經將胃促胰酶描述為治療炎性疾病的可能的藥理學靶標（Heuston等人，Br. J.Pharmacol. 167 (2012) 732-740）。