[發明專利]用于制備R-6-羥基-8-[1-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽的改進方法

在審

• 申請號: 201780078487.7
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN110114346A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 昂里克·卡德維拉烏瓦內哈;胡安·烏格特克洛泰;佩爾·達爾馬塞斯巴爾瓊
• 申請（專利權）人: INKE股份公司
• 主分類號: C07D265/36
• 分類號: C07D265/36;C07C211/03;C07C309/07
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本發明提供了用于通過使用1，1?二甲基?2?(4?甲氧基苯基)乙基胺L?酒石酸鹽、1，1?二甲基?2?(4?甲氧基苯基)乙基胺馬來酸鹽或中間體(4)的樟腦磺酸鹽，以高純度和高產率制備(R)?6?羥基?8?[1?羥基?2?[2?(4?甲氧基苯基)?1，1?二甲基?乙基氨基?乙基]?2H?1，4?苯并嗪?3(4H)?酮的改進方法。本發明還涉及所述鹽、用于制備它們的方法、及其用于制備(R)?6?羥基?8?[1?羥基?2?[2?(4?甲氧基苯基)?1，1?二甲基?乙基氨基?乙基]?2H?1，4?苯并嗪?3(4H)?酮或其可藥用鹽的用途。

技術領域

本發明提供了用于通過1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺L-酒石酸鹽、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺馬來酸鹽和/或中間體(4)的樟腦磺酸鹽，以高化學和對映體純度和高產率制備奧達特羅(olodaterol)或其可藥用鹽(優選鹽酸鹽)的改進方法。本發明還涉及所述鹽、用于制備它們的方法、及其用于制備奧達特羅或其可藥用鹽的用途。

背景技術

(R)-6-羥基-8-[1-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(式(1)的化合物)也稱為奧達特羅R-對映體，是長效β₂-腎上腺素受體激動劑(long-acting β₂-adrenoreceptor agonist， LABA)，以品牌名作為其鹽酸鹽被商品化，用于每日一次的治療慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)。

WO 2004/045618 A2首次公開了在氫負離子源(hydride source)的存在下通過乙二醛水合物中間體與1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺的反應來制備外消旋奧達特羅。在氫化之后，使外消旋奧達特羅重結晶，并通過手性色譜法分離R-對映體。這種方法對于工業應用是不可行的，因為目標奧達特羅R-對映體的制備通過手性色譜方法進行，所述手性色譜方法通常是昂貴、對環境不友好且耗時的。此外，未公開1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺中間體的制備和純化。

WO 2005/111005 A1公開了如方案1中所示的奧達特羅R-對映體鹽酸鹽(式(1)·HCl的化合物)的制備。主要地，使(R)-6-芐氧基-8-環氧乙烷基 -4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2)與1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺在異丙醇中在微波輻照下在135℃下反應，以提供高級中間體(4)，其通過柱色譜法來純化并進一步重結晶。在氫化和與鹽酸進一步反應之后獲得奧達特羅 R-對映體鹽酸鹽。以僅63％的產率獲得高級中間體(4)，并且未公開純度。這種方法意味著多種缺點。不僅微波輻射技術不易于可行地用于工業應用，而且通過色譜方法純化高級中間體(4)也是如此。此外，未公開1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺的制備和純化。

WO 2007/020227 A1公開了如方案2中所示的奧達特羅R-對映體鹽酸鹽的制備。具體地，使(R)-6-芐氧基-8-環氧乙烷基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 (2)與1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺(3)在1，4-二氧六環中在97℃下反應，并隨后用鹽酸處理，以提供高級中間體(4)的鹽酸鹽，其被進一步氫化。以89.5％至99.5％的純度獲得中間體(4)·HCl。

WO 2007/020227 A1還公開了由4-甲氧基苯基丙酮(5)，以如方案3 中所示的三個反應步驟，以94％至96％的純度(HPLC法)，以34％至43％的總產率(由WO 2007/020227 A1中提供的實施例數據計算)制備1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺(3)。