[發明專利]用于制備R-6-羥基-8-[1-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽的改進方法

在審

• 申請號: 201780078487.7
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN110114346A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 昂里克·卡德維拉烏瓦內哈;胡安·烏格特克洛泰;佩爾·達爾馬塞斯巴爾瓊
• 申請（專利權）人: INKE股份公司
• 主分類號: C07D265/36
• 分類號: C07D265/36;C07C211/03;C07C309/07
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

1.中間體(4)的樟腦磺酸鹽，其中PG是羥基保護基，優選芳烷基，更優選被C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₁₀烷基，更優選芐基或對甲氧基芐基

2.根據權利要求1所述的樟腦磺酸鹽，其中樟腦磺酸是(R)-(-)-樟腦磺酸。

3.根據權利要求1所述的樟腦磺酸鹽，其中樟腦磺酸是(S)-(+)-樟腦磺酸。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的樟腦磺酸鹽，其中中間體(4)與樟腦磺酸的摩爾比為1∶1。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的樟腦磺酸鹽，其中所述羥基保護基PG是芐基。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的樟腦磺酸鹽，其為結晶固體形式。

7.根據權利要求6所述的樟腦磺酸鹽的結晶固體形式，其特征在于以下的至少一種：

a)DSC熱分析圖示出了在163至166℃處起始的吸熱峰，或者

b)IR譜示出了以下在2955、1745、1702、1617、1513、1470、1369、1329、1250、1162、1051、1038、852、746、700cm^-1處的譜帶。

8.根據權利要求1至5中任一項所述的樟腦磺酸鹽，其為非結晶固體形式。

9.用于制備如權利要求1至8中任一項所限定的樟腦磺酸鹽的方法，其包括以下步驟：

a)在溶劑或溶劑混合物的存在下，用樟腦磺酸處理式(4)的中間體，其中PG如權利要求1或5中所限定

以及

b)分離步驟a)中獲得的樟腦磺酸鹽。

10.用于制備奧達特羅或其藥用鹽、優選奧達特羅R-對映體鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟：

d)提供如權利要求1至8中任一項所限定的化合物(4)的樟腦磺酸鹽

e)任選地用鹽酸處理化合物(4)的樟腦磺酸鹽以提供式(4)·HX的化合物，其中HX是鹽酸

f)通過在催化劑和有機溶劑的存在下進行氫化，從步驟a)或b)的產物中除去所述羥基保護基PG，以提供奧達特羅或其藥用鹽，優選奧達特羅R-對映體鹽酸鹽，以及

g)任選地，用可藥用酸處理步驟d)中獲得的奧達特羅，以提供其可藥用鹽，優選奧達特羅R-對映體鹽酸鹽。

11.根據權利要求10所述的方法，其中化合物(4)的樟腦磺酸鹽通過包括以下步驟的方法獲得：

a)在有機溶劑的存在下，使式(3)的胺或其鹽與其中PG是如權利要求1或5中任一項所限定的羥基保護基的式(2)的環氧化物反應

以提供式(4)的化合物

b)在溶劑或溶劑混合物的存在下，用樟腦磺酸處理步驟a)中獲得的式(4)的化合物，其中PG是如步驟a)中所限定的羥基保護基。

12.1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺L-酒石酸鹽，式(3)·L-酒石酸化合物

13.根據權利要求12所述的L-酒石酸鹽，其為結晶固體形式。

14.根據權利要求12所述的L-酒石酸鹽，其為非結晶固體形式。

15.根據權利要求12至13中任一項所述的L-酒石酸鹽，其特征在于所述結晶固體形式是無水形式。

16.根據權利要求13和15中任一項所述的L-酒石酸鹽，其特征在于DSC熱分析圖示出了在209至211℃處起始的特征性吸熱峰。