[發明專利]治療癌癥的方法

在審

• 申請號: 201780078431.1
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN110191705A
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: 林毅仁;普拉蒂克·S·穆爾塔尼;理查德·蘭丁;魯巴爾·A·帕特爾;珍妮弗·賴特·奧利弗
• 申請（專利權）人: 亞尼塔公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K31/517;A61P35/00;C07C55/08;C07D239/88
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本文公開了治療受試者的癌癥的方法，其中已知受試者在RET中具有至少一種遺傳改變，包括向受試者施用治療有效量的N?[3?[(6,7?二甲氧基?4?喹唑啉基)氧基]苯基]?N'?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?3?異噁唑基]?脲或其藥學上可接受的鹽。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年12月1日提交的美國臨時專利申請號62/428947的權益和優先權，在此通過引用將其內容整體并入本文。

發明領域

本發明涉及治療具有癌癥的受試者，包括給所述受試者施用治療有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異噁唑基]-脲或其藥學上可接受的鹽。

背景技術

蛋白激酶(PK)的故障是許多疾病的標志。參與人類癌癥的大部分癌基因和原癌基因編碼PK。PK的增強活性也涉及許多非惡性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化相關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節炎腎小球腎炎和術后狹窄和再狹窄。

PK也參與炎性病癥和病毒和寄生蟲的繁殖。PK也可能在神經退行性疾病的發病機制和發展中起主要作用。

對于PK故障或失調的一般參考，參見，例如Current Opinion in ChemicalBiology 1999,3:459-465。

RET原癌基因編碼細胞外信號傳導分子的神經膠質細胞系源性神經營養因子(GDNF)家族的成員的受體酪氨酸激酶。損失或RET突變與先天性巨結腸病的發展有關，而功能突變的獲得與各種類型的人類癌癥(包括甲狀腺髓樣癌)的發展有關。在轉染期間重新排列的原癌基因(RET)的重排已被新發現是在癌癥(包括肺腺癌)中的潛在驅動突變。因此，需要開發用RET抑制劑治療患有癌癥的受試者的新方式。

發明內容

本文公開了在受試者中治療癌癥的方法，其中所述受試者已知具有在RET中的至少一個遺傳改變，包括給所述癌癥受試者施用治療有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異噁唑基]-脲或其藥學上可接受的鹽。

附圖說明

圖1是三條曲線的圖，顯示了實施例1中描述的實驗的曲線圖，其中已經植入了具有指定RET融合基因的細胞的動物使用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異噁唑基]-脲，劑量為30mg/kg BID(方形)，與載體(圓圈)對比。圓圈代表給予載體；方形代表在已植入具有指定RET融合基因的細胞的小鼠中給予N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異噁唑基]-脲，劑量為30mg/kg BID。

圖2是顯示參與實施例4中描述的I期和Ib期研究的RET-抑制劑初始治療的RET融合陽性受試者中的最佳腫瘤反應的瀑布圖。

圖3是顯示在具有非小細胞肺癌(NSCLC)的RET-抑制劑初始治療的RET-融合陽性患者中N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異噁唑基]-脲的抗腫瘤活性的瀑布圖。每個條形代表單個患者(總共22名患者)。代表具有CCDC6-RET融合、PARD3-RET融合或EML4-RET融合的患者的條形標記有特定融合。剩余的未標記條形代表具有KIF5B-RET融合的患者。Y軸表示目標病變總和中從基線的最大百分比變化。

具體實施方式