[發(fā)明專利]用THR-BETA興奮劑治療肝臟疾病或脂質疾病的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780078133.2
• 申請日: 2017-10-18
• 公開（公告）號: CN110167557A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設計）人: 麗貝卡·陶布
• 申請（專利權）人: 馬德里加爾制藥公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61P1/16;A61P3/06
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;康志梅

本發(fā)明提供了用2?(3,5?二氯?4?((5?異丙基?6?氧代?1,6?二氫噠嗪?3?基)氧基)苯基)?3,5?二氧代?2,3,4,5?四氫?1,2,4?三嗪?6?甲腈、其立體異構體、其鹽，或其形態(tài)形式治療有需要的受試者的肝臟疾病或脂質疾病的方法。

相關申請

本申請要求2016年10月18日提交的美國專利申請U.S.S.N.62/409,83和2017年6月7日提交的美國專利申請U.S.S.N.62/516,594的優(yōu)先權和權益，通過引用將其整體并入本文。

背景技術

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是美國最常見的慢性肝病。NASH是肝臟的脂肪性炎癥，是肝硬化、纖維化和肝衰竭的主要原因。該疾病是進行性的，從脂肪變性或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)開始，進展為發(fā)炎的脂肪肝(NASH)，并最終導致肝硬化和纖維化。在嚴重肝功能損害發(fā)生之前，該疾病通常是無癥狀的。

美國人群中NAFLD的患病率約為20-23％，可能高達33％，美國人群中NASH的患病率約為2-3％。一些NASH患者將進展為晚期疾?。捍蠹s15-50％的NASH患者發(fā)展為嚴重的纖維化，并且大約7-16％的患者發(fā)展為肝硬化。NASH肝硬化患者的肝臟特異性死亡率約為每十年10％。

目前，不存在針對NASH的特定療法。

盡管治療取得了進展，但大約70％的高風險心血管(CV)患者沒有實現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標，并且多達10％的高膽固醇血癥患者不能耐受他汀類藥物。升高的LDL-C水平與CV疾病相關，包括心肌梗塞和中風，以及降低LDL-C并降低CV發(fā)病率和死亡率的他汀類藥物。

家族性高膽固醇血癥在一般人群中診斷和治療不足(參見，例如B.G.Nordestgaard,et al.,European Heart Journal,2013,34,3478–3490)。雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)和純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)是以嚴重衰弱性血脂異常和早發(fā)性CV疾病為特征的遺傳性疾病。患有HeFH的個體的LDL-C水平通常約為未受影響的兄弟姐妹的兩倍。HeFH最常見的原因是低密度脂蛋白受體(LDLR)基因的突變。如果不治療，早發(fā)性冠狀動脈疾病可能會在HeFH患者中發(fā)展。HeFH的患病率估計為500分之一，可能高達200分之一。盡管使用新療法(例如，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型[PCSK9]抑制劑)和標準治療法(包括他汀類和依澤替米貝)來治療，一些HeFH患者沒有達到他們的LDL-C目標。最近對HeFH患者進行的二十多年回顧性研究顯示，接受最大治療(即具有>45％LDL-C還原能力的他汀類藥物加上至少另一種降脂藥)的患者中只有18.8％達到<100mg/dL的目標LDL-C水平(參見，例如，Atherosclerosis,2014 May,234(1):136-41)。

發(fā)明內容