[發明專利]P2X3拮抗劑的結晶鹽和多晶型物

在審

• 申請號: 201780076933.0
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN110087654A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: P·易卜拉欣;R·C·霍利;A·P·福特;S·A·史密斯
• 申請（專利權）人: 傳入制藥公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;C07D239/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

本發明提供5?(2,4?二氨基?嘧啶?5?基氧基)?4?異丙基?2?甲氧基?苯磺酰胺的新的鹽和多晶型物，它們可潛在地用于調節由P2X3或P2X2/3受體介導的病癥。本發明還提供藥物制劑以及向有需要的個體施用和給藥這些鹽和多晶型物的方法。

背景技術

本發明涉及5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(“化合物A”)或其鹽的結晶形式。

呼吸道或氣道參與極其重要的氣體交換過程，以支持攝入氧氣和消除二氧化碳的需要。迷走神經的自主神經控制氣管支氣管樹的平滑肌，從而控制氣道的管徑，以及分泌物(粘液和體液)的釋放和移動。在腦干核內協調控制，腦干核依賴于大量輸入來自氣道組織的迷走神經感覺信號進而傳達有意識的感覺并觸發自主反射來調節自愿和自主流出。迷走神經感覺纖維主要來自頸神經節和節神經節內的細胞體，它們的活動受一系列化學物質(例如ATP)的調節，所述化學物質使迷走傳入神經敏感，并充當匯聚的(convergent)機械感應氣道信號。

ATP激活嘌呤受體(例如，P2X3和P2X2/3)，其介導許多生理和病理作用。ATP刺激感覺神經末梢并使其敏感，導致強烈的感覺(例如，疼痛、不適、緊迫感、瘙癢和沖動)以及感覺神經放電的明顯增加，這主要是通過支配嚙齒動物和人類組織和器官，尤其是空腔臟器，的傳入神經纖維上的P2X3受體激活。

化合物A記載于國際公開WO2005/095359(公開于2005年10月13日)和第7,858,632號美國專利(公開于2005年9月22日)中，它們通過引用整體并入本文?；衔顰是P2X3和/或P2X2/3抑制劑，可潛在地用于治療呼吸道病癥和障礙以及其他病癥中的咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽的沖動。

發明內容

本發明公開了化合物A的鹽形式和多晶型物。在一個實施方案中，多晶型物是化合物A的結晶游離堿形式A。在另一個實施方案中，多晶型物是化合物A的結晶檸檬酸鹽形式A。在另一個實施方案中，多晶型物是化合物A的結晶檸檬酸鹽形式B。在另一個實施方案中，多晶型物是化合物A的結晶酒石酸鹽形式A。在又一個實施方案中，多晶型物是化合物A的結晶酒石酸鹽形式F。

附圖說明

圖1是化合物A游離堿形式A的特征XRPD圖。

圖2是化合物A游離堿形式B的特征XRPD圖。

圖3是化合物A的檸檬酸鹽形式A的特征XRPD圖。

圖4是化合物A的檸檬酸鹽形式A的DSC與TGA的疊加圖。

圖5是化合物A的檸檬酸鹽形式A的DVS等溫線。

圖6是化合物A的檸檬酸鹽形式B的特征XRPD圖。

圖7是化合物A的酒石酸鹽形式A的特征XRPD圖。

圖8是化合物A的酒石酸鹽形式A的DSC與TGA的疊加圖。

圖9是化合物A的酒石酸鹽形式A、形式B和形式C的XRPD疊加圖。

圖10是化合物A的酒石酸鹽形式D的特征XRPD圖。

圖11是化合物A的酒石酸鹽形式F的特征XRPD圖。

圖12是化合物A的酒石酸鹽形式F的DSC與TGA的疊加圖。

圖13是化合物A的酒石酸鹽形式F的DVS等溫線。

圖14是化合物A的酒石酸鹽形式G的特征XRPD圖。

圖15是化合物A的酒石酸鹽形式H的特征XRPD圖。

圖16是化合物A與等摩爾當量的檸檬酸的干研磨物的XRPD疊加圖。

圖17是化合物A與等摩爾當量的檸檬酸的濕研磨物的XRPD疊加圖。