[發明專利]阿匹莫德組合物和將其用于治療阿爾茨海默病中的方法

在審

• 申請號: 201780076520.2
• 申請日: 2017-10-11
• 公開（公告）號: CN110167559A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: H.利欽斯坦;J.M.羅思伯格;C.康拉德;M.赫爾南德斯
• 申請（專利權）人: 人工智能治療公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K45/06;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 段菊蘭;林毅斌

本公開涉及利用阿匹莫德治療阿爾茨海默病的方法以及相關的組合物和方法。

發明領域

本公開涉及包含阿匹莫德的組合物和使用其的方法。

發明背景

阿匹莫德也被稱為STA-5326，在下文中作“阿匹莫德”，被公認為IL-12和IL-23的強效轉錄抑制劑。參見例如Wada等人，Blood 109 (2007)：1156-1164。IL-12和IL-23通常由諸如B細胞和巨噬細胞的免疫細胞對抗原刺激的反應而產生的炎性細胞因子。自身免疫病癥和特征為慢性炎癥的其他病癥部分地由這些細胞因子的不適當產生來表征。最近表明，在免疫細胞中，阿匹莫德對IL-12/IL-23轉錄的選擇性抑制由阿匹莫德直接結合至磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)來介導。參見例如Cai等人，Chemistry and Biol. 20 (2013)：912-921。PIKfyve在Toll樣受體信號傳導中起一定作用，該信號傳導在先天免疫中很重要。

淀粉樣前體蛋白(APP)被蛋白酶加工，首先由β分泌酶(BACE1)并隨后由γ分泌酶加工生成肽片段，所述肽片段包括40和42個氨基酸的肽，稱作Aβ (Ab)，例如分別為Ab 1-40和Ab 1-42。在體外和體內將APP加工為Ab的研究中，已描述了APP基因中的幾種家族性阿爾茨海默病相關突變和截短突變體。本公開涉及在哺乳動物中減少Ab形成的方法。

發明內容

在一個方面中，本公開提供一種用于在有需要的受試者中治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的本公開的阿匹莫德組合物，所述組合物包含阿匹莫德，或者其藥用可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物、多晶型物、前體藥物、類似物或衍生物。在實施方案中，阿匹莫德組合物包含阿匹莫德游離堿或二甲磺酸阿匹莫德。在實施方案中，所述方法進一步包括向受試者施用至少一種另外的活性劑。所述至少一種另外的活性劑可為治療劑或非治療劑。所述至少一種另外的活性劑可以與阿匹莫德組合物一起的單一劑型、或以與阿匹莫德組合物分開的劑型來施用。在實施方案中，所述至少一種另外的活性劑選自膽堿酯酶抑制劑(Aricept、Exelon、Razadyne)、美金剛(Namenda)和它們的組合。在實施方案中，所述至少一種活性劑是被選定以改善阿匹莫德組合物的一種或更多種副作用的非治療劑。在實施方案中，非治療劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊。在實施方案中，非治療劑選自吲哚洛爾和利培酮。在實施方案中，阿匹莫德組合物的劑型是口服劑型。在另一個方面中，阿匹莫德組合物的劑型適合于靜脈內施用；通過單次注射或通過滴注袋來施用。

在實施方案中，受試者是人阿爾茨海默病患者。在實施方案中，需要用本公開的阿匹莫德組合物治療的人阿爾茨海默病患者對其阿爾茨海默病是標準方案治療無效的。

附圖簡述

圖1A-1B是顯示出阿匹莫德對來自APP野生型Hela細胞的Aβ40 (Aβ40) (圖1A)和Aβ42(Aβ42) (圖1B)的水平的效應的條線圖。Aβ (Aβ)濃度用皮克(10^-12克)每毫升(pg/mL)表示。

圖2A-2B是顯示出阿匹莫德(圖2A)和DAPT (圖2B)對C99 APP截短突變體(APPC99)突變細胞的效應的條線圖。在APP C99細胞中，編碼APP 695的最后99個氨基酸的C99片段在Aβ的主Asp+1位點模擬BACE1裂解的APP以生成C99。

圖3是顯示出疾病特征數據庫的疾病類別組成的餅形圖。

圖4是顯示出被XSum度量鑒別為阿匹莫德的潛在適應癥的前幾個顯著性疾病的圖表。阿爾茨海默病是在按藥物-疾病得分對疾病分等級時的首要適應癥。

發明詳述