[發(fā)明專利]表達(dá)抗原結(jié)合受體和嵌合共刺激受體的免疫細(xì)胞

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780076500.5
• 申請(qǐng)日: 2017-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN110062768A
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·洛克;M·阿森馬赫爾;A·凱澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美天旎生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07K16/44
• 分類號(hào): C07K16/44;A61K35/15;C07K16/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;劉盈盈

1.一種免疫效應(yīng)細(xì)胞，其包含：

a)抗原結(jié)合受體，其中所述抗原結(jié)合受體結(jié)合標(biāo)簽多肽的標(biāo)簽，并且其中所述標(biāo)簽多肽的多肽結(jié)合在待殺死的靶細(xì)胞的表面上表達(dá)的抗原，

并且其中所述抗原結(jié)合受體與所述標(biāo)簽的結(jié)合激活并且刺激所述免疫效應(yīng)細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致所述免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性和細(xì)胞因子釋放，

其中所述抗原結(jié)合受體是包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的嵌合抗原受體(CAR)，所述胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含至少一個(gè)初級(jí)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和至少一個(gè)共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，其中所述CAR的所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合所述標(biāo)簽多肽的所述標(biāo)簽，和

b)嵌合共刺激受體(CCR)，其中所述CCR結(jié)合進(jìn)一步抗原，其中所述進(jìn)一步抗原在所述靶細(xì)胞的表面上不表達(dá)，

并且其中所述CCR與所述進(jìn)一步抗原的結(jié)合增強(qiáng)所述免疫效應(yīng)細(xì)胞的所述免疫應(yīng)答和/或確保所述免疫效應(yīng)細(xì)胞的存活，

其中所述CCR包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和包含至少一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)部分，并且其中所述CCR的所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合所述進(jìn)一步抗原，

其中所述CCR不能夠獨(dú)自介導(dǎo)所述免疫應(yīng)答，

并且其中表達(dá)所述CAR和所述CCR兩者的免疫細(xì)胞的效應(yīng)應(yīng)答的增強(qiáng)幅度是相比于單獨(dú)通過所述CAR激活并且刺激但不通過所述CCR增強(qiáng)的免疫細(xì)胞的效應(yīng)應(yīng)答的至少1.5倍。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述靶細(xì)胞是癌細(xì)胞。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述CAR的所述初級(jí)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域?yàn)镃D3ζ，并且其中所述CCR的所述胞質(zhì)部分包含選自ICOS、CD154、CD5、CD2、CD46、HVEM、CD8、CD97、TNFRSF18、CD30、SLAM、DAP10、CD64、CD16、CD89、MyD88、KIR-2DS、KIR-3DS、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2D、ICAM、CD27、OX40、4-1BB和CD28的至少一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述CRR的所述胞質(zhì)部分包含至少一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和/或至少一個(gè)CD28共刺激結(jié)構(gòu)域。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述CRR的所述胞質(zhì)部分包含兩個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域或兩個(gè)CD28共刺激結(jié)構(gòu)域。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述標(biāo)簽多肽的所述多肽是抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合在所述靶細(xì)胞的表面上表達(dá)的所述抗原，并且其中所述標(biāo)簽多肽的所述標(biāo)簽為半抗原。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述標(biāo)簽多肽的所述多肽是抗原結(jié)合部分(ABM)，其中所述標(biāo)簽多肽的所述標(biāo)簽是靶細(xì)胞結(jié)合分子(TCBM)的接頭/標(biāo)記表位(LLE)，并且其中所述CAR是抗接頭/標(biāo)記表位嵌合抗原受體(抗LLE CAR)，所述抗接頭/標(biāo)記表位嵌合抗原受體(抗LLE CAR)包含：

I)接頭/標(biāo)記表位(LLE)結(jié)合結(jié)構(gòu)域，

II)跨膜結(jié)構(gòu)域，和

III)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，所述胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含至少一個(gè)初級(jí)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和至少一個(gè)共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，

其中所述細(xì)胞外LLE結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合靶細(xì)胞結(jié)合分子(TCBM)，所述靶細(xì)胞結(jié)合分子(TCBM)包含

i)抗原結(jié)合部分(ABM)，其中所述ABM特異性結(jié)合在所述靶細(xì)胞的表面上表達(dá)的所述抗原，

ii)標(biāo)記部分(LaM)，其中所述LaM是在受試者中天然存在的分子或其衍生物，

iii)綴合所述ABM和所述LaM的接頭部分(LiM)，從而形成接頭/標(biāo)記表位(LLE)，

其中所述細(xì)胞外LLE結(jié)合結(jié)構(gòu)域以比所述天然存在的分子更高的偏好結(jié)合所述LLE。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中所述進(jìn)一步抗原在除所述靶細(xì)胞以外的另一細(xì)胞的表面上表達(dá)，其中所述另一細(xì)胞不是處于患病狀態(tài)。