[發明專利]GLP-1/GLP-2雙重激動劑

在審

• 申請號: 201780076173.3
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN110099922A
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 比亞內·杜拉森;利塞·吉姆;阿利斯泰爾·文森特·戈登·愛德華茲
• 申請（專利權）人: 西蘭制藥公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本發明涉及對GLP?1(胰高血糖素樣肽1)和GLP?2(胰高血糖素樣肽2)受體具有激動劑活性的化合物。所述化合物尤其可用于預防或治療腸的損傷和功能障礙、調節體重、以及預防或治療代謝功能障礙。

技術領域

本發明涉及對GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GLP-2(胰高血糖素樣肽2)受體具有激動劑活性的化合物。所述化合物尤其可用于預防或治療腸的損傷和功能障礙、調節體重、以及預防或治療代謝功能障礙。

背景技術

腸組織負責產生人胰高血糖素樣肽1(GLP-1(7-36))和人胰高血糖素樣肽2(GLP-2(1-33))二者，因為它們由相同的細胞產生。人GLP-2是具有以下序列的33個氨基酸的肽：

Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH(SEQ IDNO 1)。其來源于腸的腸內分泌L細胞和腦干的特定區域中胰高血糖素原的特異性翻譯后加工。GLP-2與屬于II類胰高血糖素分泌素家族的單G蛋白偶聯受體結合。GLP-2響應于營養攝入與GLP-1、胃泌酸調節素(oxyntomodulin)和腸高血糖素(glicentin)共分泌。人GLP-1作為具有以下序列的30個氨基酸的肽產生：

Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH₂(SEQ ID NO 2)。

已經報道了GLP-2通過刺激隱窩中干細胞的增殖和通過抑制絨毛中的凋亡來誘導小腸黏膜上皮的顯著生長(Drucker et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：7911-7916)。GLP-2對結腸也具有生長作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann etal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)，增強腸屏障功能(Benjamin etal.，2000，Gut 47：112-119)，通過上調葡萄糖轉運蛋白來刺激腸的己糖轉運(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，并且提高腸血流(Guan et al.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。

GLP-1已被描述為生理性腸降血糖素(incretin)激素，并且因此已被主要報道為在經口攝入葡萄糖或脂肪之后增強胰島素應答。然而，通常來說應理解，GLP-1降低胰高血糖素濃度，對抑制快速腸運動具有有益作用(Tolessa et al.，1998，Dig.Dis.Sci.43(10)：2284-90)，并且減慢胃排空。

WO2013/164484公開了GLP-2類似物及其醫學用途，該GLP-2類似物與h[Gly2]GLP-2相比包含一個或更多個替換并且可具有改變的GLP-1活性的性質。

WO2016/066818描述了對GLP-1和GLP-2受體具有雙重激動劑(dual agonist)活性的肽，并提出了其醫學用途。然而，仍需要具有可接受的穩定性水平的組合了對這兩種受體之有效激動劑活性的其他化合物。

發明內容

概括地說，本發明涉及對GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GLP-2(胰高血糖素樣肽2)受體具有激動劑活性(例如，如在體外效力測定中評估的)的化合物。這樣的化合物在本說明書中稱為“GLP-1/GLP-2雙重激動劑”，或簡稱為“雙重激動劑”。因此，本發明化合物具有GLP-1(7-36)和GLP-2(1-33)二者的活性。