[發明專利]以TPCS-2A誘導的吉西他濱光化學內在化治療膽管癌

在審

• 申請號: 201780073846.X
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN110022874A
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: A·霍蓋斯特;P·E·威爾戴;P·K·塞爾博;K·艾文德維克;L·費尼桑德
• 申請（專利權）人: PCI生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/409
• 分類號: A61K31/409;A61K31/7068;A61K33/243;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 尹吉偉;廖曉霞

本發明提供TPCS_2a、吉西他濱和任選的另一種細胞毒劑，優選順鉑，在治療人類患者的膽管癌的方法中使用，該方法包括一種光化學內在化法。還提供了用于實施本發明的相關試劑盒。

技術領域

本發明涉及一種治療患者膽管癌的方法，該方法包括對患者全身給予TPCS_2a，隨后全身給予吉西他濱，并通過適當放置的光纖輻照所述膽管癌。該療法可以與進一步全身給予吉西他濱和/或另一種細胞毒劑相結合，該細胞毒劑優選順鉑。

背景技術

膽管癌(bile duct cancer,也稱為cholangiocarcinoma，CCA)是一種罕見但通常致命的疾病。CCA分為肝內的和肝外的CCA，后者可再分為門周的和遠端的CCA。超過90％的CCA是腺癌。CCA在人群中的發病率約為1.7/100,000。在亞洲，特別是在中國，發病率較高。僅美國和歐盟的新病例數約為11,000例每年。60％至80％的CCA是肝外的，且其中70-80％不適于治愈性切除術。五年生存率低于5％，而當腫瘤無法手術時，五年生存率為0％。無法手術的CCA的平均生存期是12個月。

目前，CCA通過手術、支架植入和/或化療進行處理。手術是CCA唯一潛在的治愈性療法。然而，不到三分之一的腫瘤在出現時可切除。內鏡支架植入術是不可切除性疾病患者進行姑息性膽汁引流的合適方法。目前不存在被批準的用于CCA治療的化學療法。推薦的化療治療包括吉西他濱和順鉑聯合，但這并非治愈性的。Valle等(2010，新英格蘭醫學雜志(New England J.Med)，362，第1273-1281頁)報道了對局部晚期或轉移性的膽道癌患者給予順鉑和吉西他濱的試驗，其達到了11.7個月的中位總生存期。

對于用來治療CCA，特別是用于治療那些無法手術和不存在治愈性療法的CCA的治療方法，仍然有巨大的需求。

光化學內在化(PCI)是一種已知的技術，其改善了分子向胞質溶膠中的遞送。這可以用于內化分子以影響細胞的功能(例如細胞毒性分子以殺死細胞)或允許它們呈遞至細胞表面，例如在疫苗接種方法中。PCI是一種使用光敏劑并結合照射步驟以激活該劑的技術，并且已知其能實現將共同施用于細胞的分子釋放到細胞的胞質溶膠。這種技術允許被細胞吸收并進入細胞器例如核內體的分子在經過照射后，能從這些細胞器釋放到胞質溶膠中。PCI提供了一種機制，以不會導致廣泛的細胞破壞或細胞死亡的方式，將其他的膜不可滲透(或滲透性差)的分子引入一個細胞的胞質溶膠中。

在WO 96/07432和WO 00/54802中描述了光化學內在化(PCI)的基本方法，這兩篇專利通過引用的方式并入本文。在這樣的方法中，將待內化的分子(在本發明中將會是細胞毒劑)和光敏劑與細胞接觸。所述光敏劑和所述待內化的分子被吸收至細胞內的細胞膜結合的小室中，即它們被內吞至一個細胞內囊泡(例如一個溶酶體或核內體)中。當細胞暴露于適當波長的光下時，光敏劑被激活，其直接或間接地產生破壞細胞內囊泡膜的活性物質。這使得被內化的分子能被釋放到胞質溶膠中。

發現在這種方法中，大多數細胞的功能或活力沒有受到不利影響。因此，這種方法的效應被稱為“光化學內在化”，用于將各種不同的分子包括治療劑，運輸到胞質溶膠中，即進入細胞內部。

PCI已被證明可以增強不易穿透質膜的各種大分子和其他分子的生物活性，不易穿透質膜的各種大分子和其他分子包括I型核糖體失活蛋白、免疫毒素、化學治療劑例如博來霉素和阿霉素、編碼基因質粒(gene encoding plasmid)和寡核苷酸。已經發現，與相應的光動力療法(PDT)相比，PCI能在更深的組織層中誘導細胞毒性。由于靶向治療與在實體瘤中優先積累的光敏劑所誘導的光激活胞質溶膠遞送相結合，PCI可以是高度特異性的，而且這也有助于增強抗腫瘤功效。

如上所述，CCA需要一種醫學療法，其可以替代現有的對患者預期壽命改善有限的治療方法。本發明致力于滿足這一需求。

發明內容