[發明專利]ER+

有效

• 申請號: 201780073528.3
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN110099680B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: K·安德烈亞諾;C-y·常;D·P·麥克唐奈;S·L·蓋拉德
• 申請（專利權）人: 杜克大學
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/40;A61P35/04;A61P35/00;A61K45/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;劉盈盈

本公開提供了用有效量的拉索昔芬、其藥學上可接受的鹽或其前體藥物治療婦女的雌激素受體陽性(ER⁺)癌癥的方法。本公開還包括對導致內分泌抗性的雌激素受體1(ESR1)基因突變的檢測和對內分泌抗性ER⁺癌癥的治療。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年5月5日提交的美國臨時申請號 62/502,299和于2017年2月10日提交的62/457,759；和于2016年 10月11日提交的62/406,859的權益，其全部內容通過引用并入本文。

序列表

本申請包括已經通過EFS-Web提交的序列表，并且其全部內容通過引用并入本文。于2017年10月9日創建的所述ASCII拷貝被命名為33498PCT_CRF_序列表.txt，并且大小為2,119字節。

背景技術

雌激素受體陽性(ER⁺)乳腺癌是一類表達雌激素受體α(ERα) 的乳腺癌。大約70％的乳腺癌是ER⁺并且因此以內分泌療法進行治療。內分泌療法通過降低雌激素的水平或阻斷雌激素的信號傳導，已經為患有ER⁺乳腺癌的婦女帶來效果的顯著改善。然而，其有效性受到固有的和獲得性內分泌抗性的限制。

近來的研究已經顯示功能性雌激素受體1(ESR1)基因突變作為在ER⁺乳腺癌發展過程中內分泌抗性的潛在驅動的時間(temporal) 選擇的證據。參見Jeselsohn等,Clinical Cancer Research 20(7): 1757-1767(2014)。ESR1(編碼ERα的基因)的突變改變ERα蛋白的構象，增加其與共激活子(co-activators)的相互作用，在不存在激素的情況下促進受體的活性形式，并協助腫瘤細胞避開激素治療。參見Thomas and Gustafsson,Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9):467-476(2015)。

因此，仍然存在開發有效治療具有ESR1基因突變的腫瘤并因此可以用于治療已發展出內分泌抗性或處于發展內分泌抗性的風險的乳腺癌患者的新的治療策略的需要。

發明內容

我們工程化了ERα表達構建體以表達在ERα蛋白的配體結合結構域(LBD)中的四種ESR1突變(Y537S、Y537N、Y537C和D538G) 并將這些表達構建體導入培養的細胞內。這些突變是在已經接受內分泌治療的ER⁺轉移性乳腺癌患者中發現的。參見Jeselsohn等, NatureReviews Clinical Oncology 12(10):573-583(2015)；Jeselsohn 等,Clinical CancerResearch 20(7):1757-1767(2014)；Robinson等, Nature Genetics 45(12):1446-1451(2013)；Thomas and Gustafsson, Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9):467-476(2015)和Toy 等,Nature Genetics 45(12):1439-1445(2013)。

使用雌激素受體響應性報告子的構建體，我們在卵巢細胞系和乳腺癌細胞系中確認所有突變體相比于野生型ERα都具有組成型活性。隨后我們用拉索昔芬(lasofoxifene)(選擇性ER調節劑(SERM)) 處理細胞，并且發現拉索昔芬在臨床可達到的濃度下以劑量-響應的方式有效地抑制ERαLBD突變體的轉錄活性。

在第二系列的實驗中，我們確認，拉索昔芬在臨床可達到的濃度下能夠降低以Y537S或D538G ESR1突變受體穩定轉染的乳腺癌細胞系MCF7的存活。