[發明專利]具有提高的生物活性和降低的對嗜中性粒細胞彈性蛋白酶降解易感性的來源于纖連蛋白的肽

有效

• 申請號: 201780073465.1
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN110023325B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 理查德·奧古斯特·克拉克;藺福寶
• 申請（專利權）人: 尼優美特里克斯醫療有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/64;A61K38/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

提出了來源于纖連蛋白的多肽，其具有嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抗性，并且能夠結合生長因子和/或增強生長因子活性。這些多肽可用于增強患者中的傷口愈合。

政府支持

本發明是在美國陸軍AFIRM?1和JWMRP?S14授予的政府支持下分別在授權號W81XWH-08-2-0034和W81XWH-15-C-0043下完成的。政府擁有本發明的某些權利。

技術領域

本發明基于來源于纖連蛋白的多肽的發現，所述多肽具有嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抗性，并且能夠結合生長因子和/或增強生長因子活性。之前已知的具有增強生長因子活性能力的來源于纖連蛋白的多肽被發現易于被人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶降解，從而降低了它們在體內使用的有效性。本發明涉及對嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的降解具有增加抗性的新型生長因子增強多肽。本發明還涉及此類化合物在美容治療及傷口和癌癥治療中的用途。

背景

在美國平民中，每年約有500,000名燒傷患者出現在急診室。在每年40,000例入院中，25,000名燒傷患者被送往專門的燒傷中心。燒傷的逐步擴展會產生破壞性影響。在幾天到一周的時間內，深二度燒傷可能變成三度燒傷，這在短期內會導致組織損失增加、愈合時間延長、發病率和死亡率過高。從長期來看，瘢痕形成增加、傷口攣縮和生活質量下降成為主要問題。雖然導致缺血區轉變為完全壞死的一個或多個確切機制尚不清楚，但是由炎癥以及缺血/再灌注引起的幾種過程(包括氧化劑和細胞因子應激)可能起作用。改善血流的療法，如非甾體抗炎劑(NSAIDS)和抗凝血劑(肝素)在防止燒傷進展方面沒有顯示出實質性的益處。因此，限制燒傷進展的療法是未滿足的需求。

有證據表明纖連蛋白(FN)參與許多生物過程，包括組織修復、胚胎形成、血液凝固、細胞遷移、傷口修復和細胞粘附。纖連蛋白有兩種主要形式。第一種是不溶的糖蛋白二聚體，其在胞外基質(ECM)中用作接頭；第二種是存在于血漿中的可溶的二硫鍵連接的二聚體。纖連蛋白的ECM形式由成纖維細胞、軟骨細胞、內皮細胞、巨噬細胞和某些上皮細胞表達。纖連蛋白的血漿形式由肝細胞表達。纖連蛋白可以通過將細胞錨定至膠原蛋白或蛋白聚糖底物而起一般的細胞粘附分子的作用。纖連蛋白還可以通過結合ECM的組分和細胞表面上的膜結合纖連蛋白受體而在組織細胞相互作用方面起作用。纖連蛋白的形式存在于脊椎動物中，包括哺乳動物、鳥類、兩棲動物、魚類和爬行動物。

FN為一種500kDa糖蛋白，在血液中循環，并且在組織形成期間由組織細胞在臨時胞外基質(ECM)中產生和沉積。作為臨時ECM的關鍵組分，FN在胚胎形成、形態發生和傷口愈合中起著至關重要的作用，但在燒傷患者的傷口和血液中缺乏。已知FN在燒傷創面液中通過內肽酶嗜中性粒細胞彈性蛋白酶被降解。參見Grinnell等人，Identification?of?Neutrophil?Elastase?as?the?Proteinase?in?Burn?Wound?Fluid?Responsible?for?Degradation?of?Fibronectin,J?Invest.Dermatology,1994,103(2):155-61。