[發明專利]用于抑制皮膚炎癥和確定癌癥易感性的方法和組合物

有效

• 申請號: 201780071726.6
• 申請日: 2017-09-21
• 公開（公告）號: CN110035766B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: B·勒韋薩德;鐘雷;O·馬邁
• 申請（專利權）人: 新加坡科技研究局;細胞遺傳學分子遺傳學和人類繁殖實驗室
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K31/69;C12Q1/6886;A61P37/00;A61P35/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

本文公開了在有需要的受試者中治療或預防自身免疫性皮膚病癥和/或炎癥性皮膚病癥、皮膚腫瘤以及肥胖的方法，所述方法是通過施用能夠抑制炎性體NLRP1激活的抑制劑、NLRP1突變體、防止皮膚中應激響應性分泌因子、已知的促炎性細胞因子、角質形成細胞分化標志物、炎性體依賴性細胞因子以及生長因子分泌的制劑以及降低炎性體依賴性細胞因子的作用的制劑來實現的。本發明涵蓋了NLRP1激活劑，如塔拉博斯塔特的用途，特別是用于治療皮膚腫瘤的用途。本文還包括確定受試者患自身免疫性皮膚病癥和/或炎癥性皮膚病癥的可能性的方法，所述方法包括在從所述受試者獲得的樣品中檢測NLRP1突變。還公開了炎性體感受蛋白NLRP1突變體和用于治療的組合物。

對相關申請的交叉引用

本申請要求2016年9月21日提交的新加坡臨時申請號10201607886X的優先權權益，該新加坡臨時申請的內容在此以引用的方式整體并入本文用于所有目的。

技術領域

本發明一般性涉及分子生物學領域。具體來說，本發明涉及使用生物標志物檢測和診斷癌癥。

背景技術

先天免疫應答的及時激活和消退對于宿主防御、組織穩態以及腫瘤免疫監視來說是必要的。一個關鍵的先天免疫途徑依賴于炎性體復合物，其由一系列例如配體感受性含核苷酸結合結構域、富含亮氨酸重復序列(NLR)蛋白、銜接蛋白ASC以及胱天蛋白酶-1組成。NLR蛋白巡視胞質并且在配體結合后引發炎性體組裝、焦亡性細胞死亡以及促炎性細胞因子釋放。雖然炎性體復合物在生理條件下對于病原體清除來說是必要的，但是它們的異常激活可能是有害的。這例如在由炎性體感受蛋白中的種系激活突變所引起的一組自身炎癥性病癥中是明顯的，包括隱熱蛋白相關周期性綜合征(CAPS)、家族性地中海熱綜合征(FMF)以及某些形式的巨噬細胞激活綜合征(MAS)。這些患者由于自發巨噬細胞激活和致熱性細胞因子的釋放而經歷諸如周期性發熱和無菌性炎癥的診斷癥狀。

炎性體復合物充當響應于病原體相關信號和危險相關信號而觸發炎癥的關鍵的先天免疫效應子。已經證實，例如，炎性體感受蛋白NLRP1是人類皮膚中最突出的炎性體感受蛋白，并且所有病原性NLRP1突變都易于導致炎性體激活并且易于導致癌癥。在機制上，已經證實NLRP1突變通過破壞PYD結構域和LRR結構域來引起自低聚化增加，所述PYD結構域和LRR結構域對于維持NLRP1作為無活性單體是必要的。來自患者的原代角質形成細胞被證實經歷了自發炎性體激活和旁分泌IL-1信號傳導，這足以引起癥狀，如皮膚炎癥和表皮增生。

盡管NLR蛋白在全身性炎癥中的功能是公認的，但是關于它們在器官特異性免疫應答和組織穩態中的作用知之甚少，特別是在例如皮膚的上皮組織中。除了形成結構屏障之外，人類皮膚還積極地與免疫系統相互作用以防止入侵的病原體和組織損傷。另一方面，慢性未消退的皮膚炎癥可能導致多種皮膚疾病并且促進良性和惡性上皮皮膚病變的發展。

因此，需要用于治療或預防皮膚病癥和確定癌癥易感性的方法和制劑。

發明內容

在一個方面，本發明涉及一種在有需要的受試者中治療或預防自身免疫性皮膚病癥和/或炎癥性皮膚病癥的方法，其包括施用治療有效量的抑制劑，所述抑制劑能夠抑制炎性體感受蛋白NLRP1(含核苷酸結合結構域、富含亮氨酸重復序列(NLR)家族、含熱蛋白結構域蛋白1-NLPR1)的激活。

在另一個方面，本發明涉及一種在有需要的受試者中治療或預防自身免疫性皮膚病癥和/或炎癥性皮膚病癥的方法，其包括施用治療有效量的防止皮膚中應激響應性分泌因子、已知的促炎性細胞因子、角質形成細胞分化標志物、炎性體依賴性細胞因子以及生長因子分泌的制劑。

在又另一個方面，本發明涉及一種在有需要的受試者中治療或預防自身免疫性皮膚病癥和/或炎癥性皮膚病癥的方法，其包括施用治療有效量的降低炎性體依賴性細胞因子的作用的制劑。