[發明專利]用于治療神經退行性疾病的含有大麻素的復合混合物

有效

• 申請號: 201780071100.5
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN109963595B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: A·斯馬爾-霍華德;H·特納
• 申請（專利權）人: GBS全球生物制藥公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/015;A61K31/045;A61K31/352;A61P25/00;A61P25/16
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

本文提供了適合用作活性藥物成分的含大麻素的復合混合物。該復合混合物包含至少第一主要大麻素、至少第一次要大麻素和任選地至少第一選擇萜烯。還提供了制備復合混合物的方法，包含該復合混合物的藥物組合物，以及使用該藥物組合物用于治療神經變性疾病(包括阿爾茨海默病、帕金森病、路易體癡呆或亨廷頓病)的方法。

1.相關申請的交叉引用

本申請要求2016年10月11日提交的62/406,764號美國臨時申請的優先權利益，其全文通過引用在此引入。

2.背景技術

在老齡化人群中，與帕金森病、阿爾茨海默病、路易體癡呆和亨廷頓病相關的神經變性是一種日益增長的健康負擔。

在這些神經變性疾病中，帕金森病(PD)的病理生理學已被特別好地研究。

從機制上講，PD的運動癥狀與中腦黑質中產生多巴胺的神經元的死亡以及各腦區中路易體的沉積相關聯。還證明了多巴胺反應系統的脫敏，其表明在疾病中多巴胺的產生和效能兩者都受到損害。目前批準用于治療PD的大多數現有藥劑解決了多巴胺耗竭的癥狀，例如運動遲緩，但不改變疾病進展。

線粒體功能是PD發病機理的核心。在20世紀80年代，非法藥物MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)(線粒體電子傳遞鏈復合物I抑制劑)的使用者發生了PD。他們的癥狀和最終的尸檢發現重演了PD的各個方面。雖然路易體明顯缺失(也是MPTP處理的靈長類動物中的發現)，但多巴胺治療暫時是成功的，表明PD病理的另一分支是MPTP暴露的特征。自從這些研究以來，大量文獻已經確認了線粒體(特別是氧化)與PD之間的聯系。此外，已經牽涉到線粒體復合物I和III，并且闡明了它們在PD腦/多巴胺能神經元中活性氧物質的產生和氧化應激之間的聯系。

已經提出大麻素作為治療一系列神經障礙(包括PD)的潛在藥劑。

先前，大麻素似乎是用于靶向作為PD的基礎的機制途徑并且潛在地改變疾病進展的有希望的藥物。首先，它們顯然能夠充當抗氧化劑，特別是在線粒體上對抗氧化應激。其次，大麻素受體位于PD受損的大腦區域中，蒼白球和黑質網狀區顯示出大腦中一些最高的CB1受體表達水平，并且還表達親離子型大麻素受體TRPV1。第三，大麻素是神經元中的促生存因子，并且防止氧化誘導的細胞死亡。甚至有證據表明，分離的大麻素化合物可以作為抗聚集(anti-aggresomal)因子發揮作用，δ-9四氫大麻酚(THC)直接結合阿爾茨海默病中的Aβ斑塊肽并導致解聚。大麻素是促清除的(pro-clearance)，促進包涵體的自噬和溶解。

總之，內源-大麻素系統的這些功能將其外源對應物非常好地置于病理性腦老化中的理論干預策略的位置。事實上，缺乏CB1的小鼠顯示認知衰退的早期發作和PD常見的組織學和分子特征，并且吸煙和攝入大麻與運動功能的短暫和持續改善有關，在患者經歷的個例報告中減少疼痛和改善運動功能。

盡管已經單獨或成對地測試了多種大麻素，但是測試的大麻素組合物未顯示出預測的治療作用，并且特別地，未證明其在功效上與使用整個大麻植物相當。這可能是由于每種大麻植物中存在的化合物的復雜性，以及各種大麻株系中存在的巨大變異性。大麻植物的微量成分(大麻素和其他天然存在的組分)也可能對總體治療作用產生積極或消極的影響。

許多研究表明PD的有效治療不僅應針對多巴胺產生的恢復，還應解決鈣過載誘導的細胞死亡的問題。參見，例如，Cali等，Cell Tissue Res.357(2):439-54(2014)；Kang等,Nature Communications 3,Article number:1146(2012)。如果這些鈣過載誘導組分未被鑒別和去除，含有陽離子通道配體(如TRPV1)的大麻混合物可能具有有限的治療潛力。

因此，一直需要用于治療PD和其他神經變性疾病的新穎且有效的藥理學試劑。特別需要有效治療PD和其他神經變性疾病的明確限定的大麻素組合物。

3.發明內容