[發(fā)明專利]羥基去甲氯胺酮前藥

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780070912.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-15
• 公開（公告）號(hào): CN110035997A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅伯特·A·沃爾克曼;安東尼·馬法特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 生物制藥沃克斯有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/108
• 分類號(hào): C07D295/108;C07C225/20;C07C237/04
• 代理公司: 深圳市韋恩肯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44375
• 代理人: 黃昌平

本發(fā)明公開了新型氯胺酮前藥、含有這種氯胺酮前藥的藥物制劑，以及治療雙相抑郁癥、包括復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS)的神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛的方法，該方法通過將上述前藥施用于需要這種治療的患者。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了新型氯胺酮前藥、含有這種氯胺酮前藥的藥物制劑，以及治療雙相抑郁癥、包括復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS)的神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛的方法，該方法通過將上述前藥施用于需要這種治療的患者。

背景技術(shù)

最近發(fā)現(xiàn)，羥基去甲氯胺酮是氯胺酮快速發(fā)揮抗抑郁作用的原因(Nature，2016)。作者報(bào)道，(R,S)-氯胺酮代謝為(2S,6S；2R,6R)-羥基去甲氯胺酮(HNK)對(duì)其抗抑郁作用至關(guān)重要，并且(2R,6R)-HNK對(duì)映體沒有氯胺酮相關(guān)的副作用，但在小鼠中發(fā)揮了快速和持續(xù)的抗抑郁作用；這些抗抑郁作用獨(dú)立于NMDAR抑制但需要AMPAR活性。

美國專利公開號(hào)2014/0296241(于2014年10月2日公開，于2017年5月16日被授予美國專利9650352)中描述了代謝物和某些前藥，所述專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及如式(I)所示的化合物

其中R¹選自氫或以下一組通式

R2選自氫或以下一組通式

各個(gè)R³彼此獨(dú)立地為H或CH₃；

各個(gè)R⁴彼此獨(dú)立地為H或烷基；

各個(gè)R⁵彼此獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和選自K、Na、Ca、Mg、伯胺(例如，乙醇胺)、仲胺、叔胺的鹽；

n為選自0或1的整數(shù)；

X為CH₂、CHR³、C(R³)₂或O；

R⁶為H、烷基或選自K、Na、Ca、Mg、伯胺(例如，乙醇胺)、仲胺、叔胺的鹽；

R⁷為氨基酸取代基；和

Y為H、烷基、鹵素或CN。

如本文所用，術(shù)語“烷基”定義為包括包含直鏈和支鏈及1-20個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴。例如，如本文所用，術(shù)語烷基是指直鏈或支鏈基團(tuán)(1至6個(gè)碳原子是具體的實(shí)施例，長鏈偶數(shù)的天然烷基也是如此)。其他實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基、癸基和二十烷基)。烷基也可任選地被1至5個(gè)合適的取代基取代。不飽和烴類具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，包括直鏈和支鏈以及2個(gè)或更多個(gè)碳原子。例如，如本文所用，術(shù)語烷基包括2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；可選地被1至5個(gè)合適的取代基取代。當(dāng)式Ia、Ib、Ic或Id的化合物包含烯基時(shí)，該烯基可以以純E(異側(cè))形式、純Z(同側(cè))形式或其任何混合物存在。不飽和烴具有至少一個(gè)碳-碳三鍵，包括直鏈和支鏈以及2至20個(gè)碳原子。例如，如本文所用，術(shù)語烷基在本文中包括具有2至20個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈未取代(例如炔基)基團(tuán)；可選地被1至5個(gè)合適的取代基取代。