[發(fā)明專利]用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780070825.2
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN109952315A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·R·霍扎克;T·S·安伯格
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

本發(fā)明提供方法、治療及抗人VEGFR?2抗體在VEGF?D水平提高的患者中治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的用途。

本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及抗VEGFR-2抗體，優(yōu)選雷莫蘆單抗(ramucirumab)在人血管內(nèi)皮生長因子D(VEGF-D)水平提高的患者中治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的用途。預(yù)期測量VEGF-D的水平用于選擇mCRC患者進(jìn)行雷莫蘆單抗治療。

雷莫蘆單抗目前批準(zhǔn)作為單藥或與紫杉醇(paclitaxel)聯(lián)合，用于治療在先前的含氟嘧啶或鉑的化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌；與多西紫杉醇(docetaxel)聯(lián)合，用于治療在基于鉑的化療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；與FOLFIRI聯(lián)合，用于治療在先前的貝伐單抗(bevacizumab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和氟嘧啶治療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

VEGF-D是人血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的配體。已顯示患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌且VEGF-D水平較低(通過IHC測定)的患者從貝伐單抗治療獲益，患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌且VEGF-D表達(dá)較高的患者從貝伐單抗獲益較少。British Journal of Cancer 113,37-45(2015)。已顯示循環(huán)VEGF-D水平可在患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并用FOLFOX或FOLFIRI加貝伐單抗或西妥昔單抗(cetuximab)治療的患者中預(yù)測貝伐單抗治療獲益，具有低VEGF-D水平的患者得到最大的貝伐單抗獲益。J.Clin.Oncol.34,2016(增刊；摘要3597)。但是，測試了多個標(biāo)志，沒有一個(包括VEGF-D)在針對多個測試校正后報告具有統(tǒng)計顯著性。J.Clin.Oncol.34,2016(增刊；摘要3597)。

已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與VEGF-D水平較低的患者相比，VEGF-D血漿水平提高的mCRC患者從將雷莫蘆單抗加至FOLFIRI得到更大的生存獲益。

雷莫蘆單抗是抗人血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)的人IgG1單克隆抗體。之前已公開了雷莫蘆單抗及制備和使用雷莫蘆單抗的方法。美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)雷莫蘆單抗作為單藥或與紫杉醇聯(lián)合，用于治療在先前的含氟嘧啶或鉑的化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌；與多西紫杉醇聯(lián)合，用于治療在基于鉑的化療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。在接受之前，具有表皮生長因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因組腫瘤畸變的患者在FDA批準(zhǔn)用于這些畸變的治療期間應(yīng)具有疾病進(jìn)展；與FOLFIRI(伊立替康(irinotecan)、亞葉酸和5-氟尿嘧啶)聯(lián)合，用于治療在先前的貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶治療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

本發(fā)明源自雷莫蘆單抗的3期臨床試驗(“伊立替康、亞葉酸和5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)加雷莫蘆單抗或安慰劑在貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶一線聯(lián)合治療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸該患者中的隨機化、雙盲、多中心3期研究”)(“研究”)。

本文所用的術(shù)語“人VEGFR-2”指具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的人血管內(nèi)皮生長因子受體2。VEGFR-2也稱為KDR。

本文所用的術(shù)語“人VEGF-D”指具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的人血管內(nèi)皮生長因子-D。

雷莫蘆單抗的非限制性實例是且具有CAS注冊號947687-13-0。雷莫蘆單抗是包含兩條輕鏈(每條輕鏈具有氨基酸序列SEQ ID NO:3)和兩條重鏈(每條重鏈具有氨基酸序列SEQ ID NO:4)的抗人VEGFR-2抗體。雷莫蘆單抗輕鏈可變區(qū)是SEQ IDNO:1中給出的輕鏈可變區(qū)。雷莫蘆單抗重鏈可變區(qū)是SEQ ID NO:2中給出的重鏈可變區(qū)。