[發明專利]預裝注射器中生物制品的穩定性的評價方法

有效

• 申請號: 201780070502.3
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN110121648B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: C·布魯奈特;J-B·哈梅爾
• 申請（專利權）人: 貝克頓迪金森法國公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 李華英

本發明涉及使用定制設計的模擬肽模擬和評價預裝注射器(PFS)中生物制品的化學降解風險的方法。這種方法還能夠預測醫療用容器中溶液中的生物制品降解的傾向性。

技術領域

本發明的技術領域是評價預裝注射器(PFS)中生物制品的穩定性。

本發明涉及一種確定生物制品的化學降解風險的方法，該降解主要通過接觸、特別是長期接觸用于醫療用途的容器的組成部分、例如注射器和包含至少一種氨基酸的生物制品發生，所述氨基酸選自甲硫氨酸，酪氨酸，色氨酸，組氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，半胱氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸和苯丙氨酸。

眾所周知，由于法規、安全性和質量要求，藥物產品的開發和制造具有挑戰性。特別地，應管理和控制患者被污染化合物污染的風險，以評價質量風險管理。

當藥物產品在用于醫療用途的容器中的溶液中時污染化合物的風險增加，典型的是包含例如疫苗的預裝注射器。當考慮藥物物質或藥物產品在整個制造、填充、包裝和標記、儲存和運輸過程中直接和/ 或間接接觸的所有聚合物物質表面時，污染化合物是不可避免的。污染化合物的來源可以來自容器的組成部分(例如玻璃桶、不銹鋼皮下針頭、橡膠針頭護罩、硅油潤滑劑和橡膠柱塞)，而其他令人驚訝的其它來源來自加工工具的殘留物和用于連接針頭與所述桶且更一般地為來自用于醫療用途的容器的組成部分的添加劑。

污染化合物可以通過化學修飾治療性生物制品或通過具有直接的免疫佐劑活性來增強免疫原性。

因此，需要預測長期儲存的生物制品所面臨的醫療用容器污染化合物釋放的風險。因此，遞藥裝置供應商和藥品制造商進行可提取物和可浸出物研究來預測和評價那些可能會滲入容器并與生物制品接觸的污染化合物的性質。產品質量研究所(ProductQuality Research Institute)(PQRI)為口腔吸入鼻用藥品OINDP中可提取物和可浸出物(ELs)評價的最佳實踐做出了重大貢獻，并且目前正集中于胃腸外和眼科藥物產品(PODP)，以便將可浸出物分類為遺傳毒物、刺激物、敏化劑和其他毒物，其中每個類別均存在提出的閾值。由于對該分類方案進行驗證和足以進行統計分析的數據集，所以污染化合物將基于其相應的閾值考慮進行鑒定。

然而，需要一種連貫的科學框架，其能夠理解污染化合物與生物制品的相互作用并導致化學降解的可能性。

為了評價預裝注射器(PFS)系統在開發單克隆抗體(mAb)產品中的適用性，已經開發了一種已知的實驗方法，該方法由對最少6個月加速穩定性研究期間接觸預裝注射器部件時整個生物制品的完整性的如下評估組成。這種方法突出了可浸出物與生物制品相互作用的可能性，但每種蛋白質的獨特性使得該研究非常特殊，并且限制藥物制造商對正在開發中的每種生物產品進行這類長期且昂貴的研究。

已經開發了另一種已知的實驗方法，其顯示出對易受浸出液誘導的結構改變敏感的生物制品的重要關注，并提出了用于生物技術產品的整體可提取和可浸出程序。該方法鑒定了可能形成蛋白質共價修飾的化合物，并且他們已經建立了用于基于科學和風險的可提取物和可浸出物分析的決策樹。然而，這種方法需要發現、鑒定和量化來自用于醫療用途的容器的組成部分的任何材料的所有潛在的可提取物和可浸出物。該信息主要由遞藥裝置供應商作為技術訣竅保護，因此不易獲得。為了獲得詳盡的清單，必須使用一組分析技術和詳盡的篩選方法以及化學結構鑒定方面的相關專業知識進行可提取物/可浸出物研究。

因此，本領域持續需要優化基于科學的方法，以降低生物制品在醫療用途容器(如預裝注射器)中的長期穩定性風險。

令人驚訝的是，本發明人發現使用模擬模型肽可以滿足這一要求。使用定制設計的模擬肽，本發明人開發了一種模擬和評價生物制品與醫用容器的組成部分接觸時的化學降解的方法。這種方法還能夠預測醫療用容器中的溶液中生物制品降解的傾向性。

在本發明的上下文中，本發明涉及確定式(I)化合物因接觸用于醫療用途的容器的組成部分的降解百分比的方法，包含以下連續步驟：