[發(fā)明專利]用于采樣流體流以監(jiān)測(cè)連續(xù)流動(dòng)中的污染物的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780069845.8
• 申請(qǐng)日: 2017-11-03
• 公開（公告）號(hào): CN109963935A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P.施萬(wàn);V.基斯特勒;M.洛貝丹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜耳股份公司
• 主分類號(hào): C12M1/00
• 分類號(hào): C12M1/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 吳超;劉茜

本發(fā)明公開了一種用于監(jiān)測(cè)流體流中至少一種污染物的濃度的方法，包括如下步驟：提供至少兩個(gè)單元操作，提供流體流，該流體流在流動(dòng)路徑中通過所述至少兩個(gè)單元操作，以預(yù)定的有效方式對(duì)流體流進(jìn)行采樣，確定樣本中的污染物濃度，以監(jiān)測(cè)流體流中的污染物濃度，其中該方法在連續(xù)的、封閉的和病原體被減少的條件下執(zhí)行。

傳統(tǒng)上，在生物技術(shù)生產(chǎn)中對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行分批凈化。這意味著要分批地且不連續(xù)地處理各個(gè)生產(chǎn)循環(huán)，此時(shí)在一個(gè)生產(chǎn)循環(huán)完成之后產(chǎn)品被整體移除。對(duì)于一個(gè)新的生產(chǎn)循環(huán)來說，此時(shí)必須開始一個(gè)新的產(chǎn)品循環(huán)或批次。以同樣的方式，分批地處理各個(gè)處理步驟，此時(shí)在大多數(shù)情況中一個(gè)批次的中間物作為整體被處理以從一個(gè)供給罐到第二罐，該第二罐用作下一個(gè)處理步驟的供給罐。

對(duì)于藥物生產(chǎn)來說，對(duì)藥物生產(chǎn)的管控非常嚴(yán)格，這種分批次生產(chǎn)方式要求時(shí)間、技術(shù)和人員上的巨大花費(fèi)，例如以準(zhǔn)備經(jīng)凈化且滅菌的生物反應(yīng)器從而可靠地阻止在多目的系統(tǒng)中產(chǎn)品更替期間的交叉污染以及兩個(gè)產(chǎn)品批次之間的交叉污染并且從而確保不帶細(xì)菌的產(chǎn)品。這一點(diǎn)既適用于上游處理（USP），即在發(fā)酵罐里生產(chǎn)生物產(chǎn)品，也適用于下游處理（DSP），即對(duì)發(fā)酵產(chǎn)品的凈化。尤其是在發(fā)酵中，無菌的環(huán)境對(duì)成功的培養(yǎng)來說至關(guān)重要。原則上，SIP（SIP=就地滅菌）技術(shù)被用于對(duì)批次或被供給批次的發(fā)酵罐的滅菌。然而，準(zhǔn)備過程引起的反應(yīng)器停機(jī)時(shí)間可在反應(yīng)器不可用于生產(chǎn)的時(shí)間中引起高成本。

因此，用于生產(chǎn)治療用蛋白質(zhì)的連續(xù)處理變得越來越重要并且涌現(xiàn)出用于實(shí)現(xiàn)真正的連續(xù)系統(tǒng)的最初方案。另外，允許使用一次性技術(shù)的用于生產(chǎn)治療用蛋白質(zhì)的連續(xù)過程尤其引人注目。

為了根據(jù)指南和標(biāo)準(zhǔn)，例如GMP，來使用連續(xù)處理來生產(chǎn)治療用蛋白質(zhì)，必須可靠地避免例如由病原體引起的污染，正如在傳統(tǒng)的分批型過程中就是這種情況。而且，還必須證明可靠地避免了這種污染。換句話說，要求監(jiān)測(cè)可能的污染物。在用于治療用蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)的分批型生產(chǎn)過程中，通過對(duì)完整的產(chǎn)品批次進(jìn)行采樣來測(cè)試微生物含量和其它污染物。例如，在層析步驟之后的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)（HCP）濃度可以是重要標(biāo)準(zhǔn)。因此，在已進(jìn)行層析之后，提取樣本，該樣本被認(rèn)為是代表了完整產(chǎn)品批次的平均宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)濃度。

然而，例如用于治療用蛋白質(zhì)的連續(xù)生產(chǎn)過程的特點(diǎn)就是在完整的產(chǎn)品批次的任何部分進(jìn)入下一個(gè)單元操作之前，由給定的單元操作所處理的不是該完整的產(chǎn)品批次。因此，沒有時(shí)間點(diǎn)來提取自動(dòng)地代表平均污染物濃度的樣本。因此，用于證明在給定的生產(chǎn)循環(huán)中病原體和/或其它污染物的濃度符合要求的標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)方法不適用。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單的且廉價(jià)的方案，以實(shí)現(xiàn)所要求的證明連續(xù)流動(dòng)中的給定污染物的濃度符合要求的標(biāo)準(zhǔn)，例如規(guī)定的參數(shù)。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)該目的是通過提供一種用于監(jiān)測(cè)流體流中的至少一種污染物的濃度的方法，包括如下步驟：

?提供至少兩個(gè)單元操作，

?提供流體流，該流體流在流動(dòng)路徑中經(jīng)過所述至少兩個(gè)單元操作，

?以預(yù)定的有效方式對(duì)該流體流進(jìn)行采樣，

?確定所述樣本中的污染物濃度以監(jiān)測(cè)該流體流中的污染物濃度，

其中，在連續(xù)的、封閉的且病原體被減少的條件下執(zhí)行此方法。

這種用于監(jiān)測(cè)至少一種污染物的濃度的方法具有的優(yōu)點(diǎn)是，它允許用一種簡(jiǎn)單且廉價(jià)的方案來證明在給定的連續(xù)流動(dòng)中的污染物，例如病原體，的濃度符合標(biāo)準(zhǔn)，例如由監(jiān)管機(jī)構(gòu)確定的、由諸如GMP的指南規(guī)定的和/或在過程表征研究中確定的標(biāo)準(zhǔn)，例如專門針對(duì)在特定生產(chǎn)條件下的給定過程的標(biāo)準(zhǔn)。

在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“預(yù)定的有效方式”指的是如下事實(shí)：需要可再現(xiàn)地執(zhí)行采樣并且采樣位置和/或時(shí)間點(diǎn)總是必須確保樣本要么代表平均污染物濃度要么代表比平均污染物濃度更高的濃度，以允許得到給定的生產(chǎn)過程的流體流滿足例如由監(jiān)管機(jī)構(gòu)預(yù)先確定的或由指南（例如GMP）規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。