[發(fā)明專利]用于治療糖尿病、高血壓和高膽固醇血癥的組合物和方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780069543.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110087666A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 恩戈克·泰;喬納森·波萊特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 想象制藥公司
• 主分類號(hào): A61K38/00
• 分類號(hào): A61K38/00;C07K14/00;C07K14/435
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 沈敬亭

本發(fā)明提供了一種組合物，其包含治療有效量的對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1、2、3或4中的一種或多種的多肽、肽或類似物，和或多種藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的稀釋劑、和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的多肽治療劑可以配制成作為口服制劑、腸胃外制劑、局部制劑、水性制劑、固體制劑、凍干制劑或透皮制劑施用給需要治療的受試者。還公開(kāi)了用于治療受試者中的糖尿病、和/或高血糖癥、和/或高膽固醇血癥、和/或高血壓、和/或代謝綜合征中的至少一種的方法，其包括：向受試者施用本發(fā)明的多肽或本發(fā)明的制劑。

背景技術(shù)

當(dāng)不加控制時(shí)，糖尿病或單純糖尿病會(huì)導(dǎo)致高血糖癥，或高血糖。隨著時(shí)間的推移，高血糖癥會(huì)對(duì)身體的許多系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其是神經(jīng)和血管。有多種糖尿病變異型。在1型糖尿病中，胰腺產(chǎn)生很少或幾乎不產(chǎn)生胰島素。1型糖尿病的治療需要胰島素注射。在最常見(jiàn)類型的糖尿病，2型糖尿病中，胰腺無(wú)法產(chǎn)生足夠量的胰島素，或者由于細(xì)胞抗性產(chǎn)生的胰島素效果較差，或二者兼而有之。世界衛(wèi)生組織規(guī)定，2型代表全世界90％的糖尿病病例。治療2型糖尿病包括健康飲食和身體活動(dòng)，以及藥物和胰島素治療。

糖尿病慢性高血糖癥的并發(fā)癥包括內(nèi)皮損傷、增生性視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變、腎病、高血壓和缺血性心臟病。糖尿病是導(dǎo)致心臟病、中風(fēng)、腎衰竭、失明和截肢的主要原因之一，因此它對(duì)所有工業(yè)國(guó)家的經(jīng)濟(jì)都是一種消耗。

通常在2型糖尿病的情況下，藥物干預(yù)是治療所必需的。對(duì)于2型糖尿病有許多類型的批準(zhǔn)藥物，諸如磺酰脲類、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、氯茴苯酸類、雙胍類、噻唑烷二酮類和α-葡糖苷酶抑制劑。然而，這些藥物會(huì)產(chǎn)生不良副作用，包括胃部不適、低血糖癥、體重增加、肝臟問(wèn)題、皮疹、頭痛和呼吸道感染。此外，這些藥物通常一起用作組合療法以便更有效。然而，多種藥物的使用增加了不希望的副作用的可能性。近50％的2型糖尿病患者最終需要施用胰島素。

胰島素施用仍然是1型糖尿病的唯一治療選擇。此外，胰島素治療I型糖尿病無(wú)法避免由于難以確定改變生理狀況所需的確切胰島素劑量所致的由高血糖和低血糖的每日循環(huán)引起的長(zhǎng)期并發(fā)癥。

高血壓、高膽固醇和高血糖通常存在于患有兩種類型糖尿病的個(gè)體中，尤其是2型糖尿病中。高血壓、高膽固醇和糖尿病的組合會(huì)顯著增加心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前，用于治療這三種疾病(高血壓、高膽固醇和糖尿病)的藥物有著不同程度的副作用。因此，具有降低血糖也調(diào)節(jié)血壓和膽固醇，而沒(méi)有在目前可用的藥物中看到的副作用的治療組合物將是有用的。這種組合物可用于治療高血壓、膽固醇以及糖尿病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及用于治療臨床疾病的新型藥物組合物和方法，該臨床疾病包括與高血壓和升高的血糖水平(高血糖癥)相關(guān)的那些疾病，諸如：糖尿病、中風(fēng)、外周血管疾病、肺動(dòng)脈高血壓、代謝綜合征、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。

出乎意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)與40s核糖體蛋白S2(“RPS2”)的活性區(qū)序列同源的多肽作為口服和靜脈內(nèi)給藥的治療劑是有益的，如其促進(jìn)血糖水平降低、胰島素抗性降低、肝葡萄糖生成降低、胰高血糖素水平降低、血壓降低(收縮和舒張水平)以及血液膽固醇水平降低的能力所證明的。

本文提供了涉及包含RPS2多肽、RPS2肽類似物和/或其混合物的藥物組合物的方法和組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，RPS2多肽包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RPS2多肽包含與SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RPS2多肽與SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。