[發明專利]用于預防或治療癡呆和認知功能障礙、含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和美金剛或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，及其制備方法

在審

• 申請號: 201780069152.9
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN110573156A
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 具亨謨;高燦永;李磨世
• 申請（專利權）人: 比奧生物有限公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61K31/13
• 代理公司: 11494 北京坤瑞律師事務所
• 代理人: 陳桉

本發明涉及一種用于預防或治療癡呆和認知功能障礙的藥物組合物，及其制備方法，該藥物組合物含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和美金剛或其藥學上可接受的鹽，該方法包括以下步驟：通過濕法過程將多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽顆粒化；并且將其中將美金剛或其藥學上可接受的鹽添加到該顆粒化的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽中的混合物直接壓制并將該混合物均質化。以便解決如下問題：其中由于當共同給予通常出售的Aricept(多奈哌齊鹽酸鹽)和Ebixa(美金剛鹽酸鹽)時的溶解度降低現象可能使活性成分多奈哌齊的功效降低，并且通過選擇具有與活性成分的粒徑類似的粒徑的賦形劑來保證量均勻度。此外，本發明的藥物組合物是非常穩定的且具有少的雜質。

技術領域

本發明涉及用于預防或治療癡呆和認知功能障礙的立即釋放型藥物組合物，該藥物組合物包括多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和美金剛或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，本發明還涉及制備該藥物組合物的方法。

背景技術

隨著醫療產業的發展和快速的經濟增長，生活質量得到改善，且各種疾病和老年人口也越來越多，并且因此，經濟負擔正在增加。

在各種疾病中，最近腦功能相關疾病已成為主要問題，并且由于包括不可控或不可避免的壓力的原因，發生諸如疲勞、抑郁癥、失眠癥、注意力/記憶力損害或氧化性腦損傷等功能障礙。此外，神經退行性障礙(如阿爾茨海默病癡呆、帕金森病、亨廷頓病和路易體病、以及隨之發生的不可逆癡呆)的患病率正在逐漸增加。

超過50％的老年性癡呆是阿爾茨海默病型癡呆(AD)。

在20世紀90年代，癡呆或認知功能障礙的治療劑被引入臨床實踐中，開發了一系列乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEi)如多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明等作為用于阿爾茨海默病癡呆的治療劑，并且被開發作為用于帕金森病的治療劑并且是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的美金剛，被批準用于作為阿爾茨海默病癡呆的治療劑。

在乙酰膽堿酯酶抑制劑中，多奈哌齊以每天一次5mg的劑量開始給予，在4至6周之后以10mg的增加劑量給予，并以用于口服給予的固體制劑(如薄膜包衣片劑、膠囊和顆粒劑)的形式給予。

美金剛被開發作為用于中度至重度阿爾茨海默病的治療劑，并且以薄膜包衣劑或液體制劑的形式給予，并且該藥物以每日5mg的劑量給予并然后以20mg/天(即早上和晚上各10mg)的最大劑量給予，其中每周增加5mg，但是由于60至80小時的長半衰期且相對高的副作用，許多臨床研究人員目前每天一次地給予藥物。

根據先前的研究(Tariot，2004)，在其中向中度至重度阿爾茨海默病癡呆患者共同給予多奈哌齊和美金剛的情況下，作為24周隨訪檢查的結果，據報道，與僅用多奈哌齊治療的組相比，此病例表現出優異的認知功能和優異的行為得分(Pierre N.Tariot等人,[memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer DiseaseAlready Receiving Donepezil a Randomized Controlled trial],JAMA,第291卷,第3期,第317-324頁)。

此外，老年患者、大多數患有癡呆的患者遭受吞咽困難，并且他們的認知能力降低，從而導致他們對自己的藥物的依從性差和對藥物的保真度低。實際上，有研究結果表明，服用一粒藥丸的患者比服用兩粒藥丸的患者表現出高約20％的保真度。因此，當開發用于治療癡呆的組合藥物時，可以增加藥物劑量和藥物保真度。

照慣例，韓國專利登記號1213345披露了用于多奈哌齊和美金剛的組合制劑的技術和用于持續釋放兩種藥物之一的技術。然而，在持續釋放型組合制劑的情況下，這是如在洗脫機中基于體外測試而設計的一種制劑，不容易生產出具有恒定持續釋放速率的產品，并且當人們直接服用組合制劑時，由于個體之間胃腸動力的差異，也不容易準確地預測持續釋放時間。因此，通常共同給予并且預期不具有相互作用的兩種具有長半衰期的藥物，可以被用作在短時期內表現出功效的立即釋放型制劑。