[發明專利]穩定的液體制劑

在審

• 申請號: 201780065566.4
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN109862894A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 羅伯特·阿瑟·謝里;約翰·杰拉德·巴菲爾德;W·S·唐
• 申請（專利權）人: 博姿有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K9/10;A61K47/14;A61K47/44
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 孫微;金小芳

根據本發明，提供了一種用于口服施用的液體制劑，該液體制劑包含分散在藥學上可接受的油性載體中的活性藥物成分，該油性載體包含較大比例的甘油三酯類油和較小比例的蠟狀化合物。

技術領域

本發明涉及藥物制劑，特別是涉及適合用于穩定酸敏感性活性成分的口服施用的藥物制劑。

背景技術

藥物活性成分經常被口服施用。這種活性成分通常由小腸吸收到血流中，為了到達小腸，活性成分必須通過胃而不被降解。然而，某些活性成分對胃的高度酸性環境特別敏感。

特別地，已知具有胃酸分泌抑制活性、胃粘膜保護活性并廣泛用作消化性潰瘍治療劑的苯并咪唑化合物(如奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑)在酸性條件下高度不穩定，結果是苯并咪唑化合物可能在能夠被系統性吸收之前就已經在胃的酸性環境中降解。

為了解決這個問題，通常將這類藥物配制成固體劑型，如片劑或膠囊，該固體劑型包含pH敏感型保護性聚合物，旨在防止片劑或膠囊溶解在胃中建立的酸性環境中，從而將活性成分遞送至小腸而不被降解。

然而，由于各種原因，一些患者難以或不可能吞服片劑或膠囊。例如，幼兒或老年人，或者患有其他醫學癥狀的某些患者就難以或不可能吞服片劑或膠囊。對于此類患者，可能沒有可選擇的更適口且更易于吞咽的液體制劑。然而，將活性成分配制成用于口服施用的液體增加了以下可能性：活性成分受到胃酸性的不利影響，或者活性成分以不利的方式與制劑的其他成分相互作用。

含有苯并咪唑化合物(如奧美拉唑)的口服液是已知的。然而，這些口服液是作為短保質期制劑生產的并且含有大量的緩沖成分(如碳酸氫鈉)，以在胃部遞送期間提供一些有限的保護。這些制劑必須儲存在冰箱中，并且保質期通常只有一個月至三個月。已經提出了含有pH敏感性聚合物(如膠囊中使用的pH敏感性聚合物)的其他制劑，但這些成分可能與奧美拉唑等反應，因此不適合與該類藥物一起使用。

粉末制劑也是已知的，但由于在即將攝取前需要將粉末溶解在水中，因此并不方便。而且，這些制劑含有大量的pH緩沖劑，通常為碳酸氫鈉，其可能不適合用于限制飲食或低鈉飲食的患者。

因此，需要一種適口且穩定的口服液體劑型，其能夠在經過胃遞送期間抑制或防止酸敏感性活性成分的降解。

發明內容

現在已經設計出這樣一種藥物制劑，其克服了或實質上減輕了現有技術的上述和/或其他缺點。

根據本發明的一個方面，提供了一種用于口服施用的液體制劑，該液體制劑包含分散在藥學上可接受的油性載體中的活性藥物成分，該油性載體包含較大比例的甘油三酯類油和較小比例的蠟狀化合物。

在另一方面，本發明提供了一種用于口服施用的液體制劑，該液體制劑包含分散在藥學上可接受的油性載體中的以堿的形式存在的活性苯并咪唑化合物、與一價陽離子結合的苯并咪唑陰離子的鹽或它們的混合物，油性載體包含為載體的至少60重量％的甘油三酯類油和小于載體的40重量％的蠟狀化合物。

在本發明的一個實施方案中，甘油三酯類油占載體的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％。

在本發明的一個實施方案中，甘油三酯類油主要包含中鏈甘油三酯，優選癸酸/辛酸甘油三酯。在本發明的一個實施方案中，甘油三酯類油主要包含中鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯或它們的混合物，優選具有選自辛酸、癸酸、油酸和亞油酸中的脂肪酸殘基的甘油三酯，更優選癸酸/辛酸甘油三酯。

在本發明的一個實施方案中，蠟狀化合物占載體的小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或約2重量％。在一個實施方案中，蠟狀化合物為長鏈甘油單酯或長鏈甘油二酯或此類化合物的混合物。優選地，長鏈甘油單酯或長鏈甘油二酯為山崳酸甘油酯，更優選為單山崳酸甘油酯和二山崳酸甘油酯的混合物。