[發明專利]用于治療皮膚病的非諾多泮局部制劑

在審

• 申請號: 201780065132.4
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN109843299A
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: W·可汗;H·謝弗林;R·施林格;A·埃弗拉莫夫;A·多姆布
• 申請（專利權）人: 塔羅制藥工業有限公司;耶路撒冷希伯萊大學葉森姆研究發展公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P17/00;A61K9/70;A61K31/50
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;陳文青

公開了用于給予非諾多泮(化合物(I)或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物)的穩定局部組合物的實施方案，其用于即釋或持續緩慢釋放給藥，在長時間內安全地使用而非諾多泮的全身暴露最小(降低降血壓的風險)。所述組合物包括那些增加藥物穩定性和皮膚吸收的組合物，特別是無水半固體組合物和乳膏。這是通過將非諾多泮以可溶或分散的形式加入無刺激性的半固體組合物如軟膏或無水凝膠中來實現的。本發明公開了使用局部組合物治療皮膚病(包括銀屑病、脫發、特應性皮炎和白癜風)的方法的實施方案。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年8月31日提交的美國臨時申請62/381,674和2017年8月6日提交的美國臨時申請62/541,756的優先權；兩者的內容通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明涉及非諾多泮的穩定局部制劑(或組合物)及其在治療皮膚病中的用途。

背景技術

銀屑病是一種常見的皮膚病，影響許多人。其特征是皮膚紅色斑塊，具有銀色鱗屑和由角質形成細胞增生引起的增厚的表皮。該疾病的影響范圍從局部小病變到覆蓋整個身體表面的病變。銀屑病有幾種形式，其中斑塊型銀屑病是最常見的形式。局部、全身和光療是銀屑病的可用治療選擇，其中與其他治療方式相比，局部治療提供更高的安全效率比。用于改善銀屑病的大量臨床可用療法例證了銀屑病的慢性和復發性質。但由于其不適當的毒性，可用的治療方案提供了較差的患者依從性。因此，對開發具有較少副作用的安全有效治療的需求增加。

白癜風的特征是皮膚斑塊失去色素并變白。原因尚不清楚，盡管它似乎是由免疫和遺傳因素引發的。通過組織活檢可以獲得疾病的確認。對該疾病沒有治愈或有效的治療方法。防曬劑，化妝品，類固醇乳霜和光療法用于改善疾病癥狀。

脫發是一種自身免疫性疾病，其中頭發的一些或所有區域的頭發都會丟失，表現為頭皮上的禿斑。瘢痕性脫發的特征在于纖維化和毛囊缺失，而在非瘢痕性脫發中，毛干消失但毛囊仍在，使得這種類型的脫發可逆。

特應性皮炎是一種以瘙癢，發紅，腫脹和皮膚破裂為特征的皮膚炎癥。年齡在1至5歲之間的兒童受該疾病的影響最大。原因尚不清楚，盡管可能與免疫紊亂或遺傳有關。這種疾病可能在童年期間或之后消失。可以用潤滑霜和局部類固醇治療。

題為“非諾多泮制劑及其前藥衍生物”的PCT公開WO2009/052491，其全部內容在此引入作為參考，公開了甲磺酸非諾多泮對TCR活化細胞(表達T細胞受體的非癌性人外周T細胞)的活性，所述細胞在其細胞表面大量表達升高水平的D₁R。

甲磺酸非諾多泮化學名為6-氯-2,3,4,5-四氫-1-(4-羥基苯基)-[1H]-3-苯并氮雜-7,8-二醇，甲磺酸鹽(“FD”)，由于其血管舒張作用是用于臨床的多巴胺D₁受體(D₁R)的高選擇性激動劑。具有一定血管舒張作用的非諾多泮的最低血液水平在1至10ng/mL的范圍內(FDA臨床藥理學和生物藥學評論，NDA 19922，)，這意味著局部制劑不應達到這些血液水平。由于氧化敏感性，非諾多泮表現出穩定性問題。此外，藥物的鹽形式具有更高的熔點，這反過來意味著該部分的透皮通量差，參見PCT公開WO 99/55341，標題為“非諾多泮透皮給藥”。

發明內容

本發明涉及通過局部給予治療有效量的非諾多泮(“FD”)或其藥學上可接受的鹽來治療皮膚病，優選T細胞介導的自身免疫性皮膚炎性病癥的方法。更優選地，本發明涉及治療D1受體介導的皮膚病的方法。