[發明專利]施用神經類固醇以實現腦電圖（EEG）爆發抑制的方法

在審

• 申請號: 201780063361.2
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN109890392A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 邁克爾·薩波里托;阿爾貝納·帕特羅內瓦;大衛·采卡伊
• 申請（專利權）人: 馬瑞納斯制藥公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61P25/08;A61K9/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;尹玉峰

本公開內容提供了在患者中引發腦電圖爆發抑制或腦電圖抑制的方法。所述方法包括向所述患者施用制劑，所述制劑包含：D50小于2微米的神經類固醇納米顆粒和選自羥乙基淀粉、葡聚糖和聚維酮的聚合物表面穩定劑和每1千克患者體重0.1至50mg的神經類固醇。所述神經類固醇可以靜脈內、肌肉內、皮下或經口施用。本公開內容還包括連續靜脈內施用和靜脈內、肌肉內、皮下或經口施用包含每1千克人患者體重0.5mg加奈索酮的連續推注劑量，且兩個連續劑量之間的間隔小于30分鐘。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年10月14日提交的美國臨時申請No.62/408,330和2017年4月18日提交的美國臨時申請No.62/486,781的優先權，這兩個申請通過引用整體并入。

背景技術

孕甾烷類神經類固醇是一類可用作麻醉劑、鎮靜劑、催眠藥和抗驚厥藥的化合物。這些化合物的特點是溶解度非常低，這限制了它們的制劑選擇。孕甾烷類神經類固醇的可注射制劑是特別理想的，因為這些化合物可用于排除經口施用的臨床適應癥(例如麻醉)和用于治療活動性癲癇發作。

癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)是一種嚴重的癲癇發作疾病，其中癲癇患者經歷癲癇發作持續超過五分鐘，或在五分鐘內癲癇發作超過一次而且在癲癇發作之間沒有恢復。在某些情況下，驚厥性癲癇發作可能持續數天甚至數周。癲癇持續狀態在急診室用常規抗驚厥藥治療。GABA_A受體調節劑如苯并二氮雜(BZ)是一線治療。對單獨BZ無響應的患者通常用麻醉劑或巴比妥酸鹽與BZ聯合治療。接受苯并二氮雜和至少一種其他抗癲癇藥物的治療的癲癇持續狀態患者中有約23-43％未能響應于治療，并且被認為是難治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前這些患者沒有良好的治療選擇。難治性癲癇持續狀態(refractory statusepilepticus，RSE)患者的死亡率很高，并且大多數RSE患者不能恢復到其RSE前臨床狀態。大約15％的患者住院治療，其中SE進展為RSE，甚至進展為超難治性SE(super-refractorySE，SRSE)，其中患者持續或反復癲癇發作24小時或更長時間。這些患者接受麻醉治療，并定期停止全身麻醉以獲得其治療響應。SRSE與高死亡率和發病率相關。(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)

另一種嚴重的癲癇發作疾病是PCDH19女性小兒癲癇，其在美國影響約1,500-3,000名女性。這種遺傳性疾病與在生命早期開始的癲癇發作有關，多為可持續數周的局灶性叢集性癲癇發作。PCDH19基因的突變與低水平的別孕烷醇酮(allopregnanolone)有關。患者在叢集期間通常住院并需要IV治療。

由于其在調節神經元興奮性中的作用，已知神經類固醇(neurosteroid)(包括加奈索酮(ganaxolone))具有麻醉性質。認為神經類固醇抑制煙堿乙酰膽堿受體，這是全身麻醉藥的靶標。

爆發抑制(burst suppression)是一種EEG模式，其特征在于高壓電活動時期與無腦活動時期交替。爆發抑制模式存在于具有失活腦狀態的人中，例如麻醉或昏迷患者。

存在對用于癲癇發作病癥的額外治療的需要，所述癲癇病癥可用實現爆發抑制的藥劑治療。這些癲癇發作病癥包括癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態和PCDH19女性小兒癲癇。還需要額外的鎮靜劑或麻醉劑。本公開內容通過提供可注射孕甾烷類神經類固醇制劑滿足了這種需要，并提供了本文所述的其他優點。

發明內容