[發(fā)明專利]施用神經(jīng)類固醇以實現(xiàn)腦電圖（EEG）爆發(fā)抑制的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780063361.2
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN109890392A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邁克爾·薩波里托;阿爾貝納·帕特羅內(nèi)瓦;大衛(wèi)·采卡伊
• 申請（專利權(quán)）人: 馬瑞納斯制藥公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61P25/08;A61K9/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;尹玉峰

本公開內(nèi)容提供了在患者中引發(fā)腦電圖爆發(fā)抑制或腦電圖抑制的方法。所述方法包括向所述患者施用制劑，所述制劑包含：D50小于2微米的神經(jīng)類固醇納米顆粒和選自羥乙基淀粉、葡聚糖和聚維酮的聚合物表面穩(wěn)定劑和每1千克患者體重0.1至50mg的神經(jīng)類固醇。所述神經(jīng)類固醇可以靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或經(jīng)口施用。本公開內(nèi)容還包括連續(xù)靜脈內(nèi)施用和靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或經(jīng)口施用包含每1千克人患者體重0.5mg加奈索酮的連續(xù)推注劑量，且兩個連續(xù)劑量之間的間隔小于30分鐘。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2016年10月14日提交的美國臨時申請No.62/408,330和2017年4月18日提交的美國臨時申請No.62/486,781的優(yōu)先權(quán)，這兩個申請通過引用整體并入。

背景技術(shù)

孕甾烷類神經(jīng)類固醇是一類可用作麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和抗驚厥藥的化合物。這些化合物的特點(diǎn)是溶解度非常低，這限制了它們的制劑選擇。孕甾烷類神經(jīng)類固醇的可注射制劑是特別理想的，因為這些化合物可用于排除經(jīng)口施用的臨床適應(yīng)癥(例如麻醉)和用于治療活動性癲癇發(fā)作。

癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)是一種嚴(yán)重的癲癇發(fā)作疾病，其中癲癇患者經(jīng)歷癲癇發(fā)作持續(xù)超過五分鐘，或在五分鐘內(nèi)癲癇發(fā)作超過一次而且在癲癇發(fā)作之間沒有恢復(fù)。在某些情況下，驚厥性癲癇發(fā)作可能持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周。癲癇持續(xù)狀態(tài)在急診室用常規(guī)抗驚厥藥治療。GABA_A受體調(diào)節(jié)劑如苯并二氮雜(BZ)是一線治療。對單獨(dú)BZ無響應(yīng)的患者通常用麻醉劑或巴比妥酸鹽與BZ聯(lián)合治療。接受苯并二氮雜和至少一種其他抗癲癇藥物的治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中有約23-43％未能響應(yīng)于治療，并且被認(rèn)為是難治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前這些患者沒有良好的治療選擇。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractory statusepilepticus，RSE)患者的死亡率很高，并且大多數(shù)RSE患者不能恢復(fù)到其RSE前臨床狀態(tài)。大約15％的患者住院治療，其中SE進(jìn)展為RSE，甚至進(jìn)展為超難治性SE(super-refractorySE，SRSE)，其中患者持續(xù)或反復(fù)癲癇發(fā)作24小時或更長時間。這些患者接受麻醉治療，并定期停止全身麻醉以獲得其治療響應(yīng)。SRSE與高死亡率和發(fā)病率相關(guān)。(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)

另一種嚴(yán)重的癲癇發(fā)作疾病是PCDH19女性小兒癲癇，其在美國影響約1,500-3,000名女性。這種遺傳性疾病與在生命早期開始的癲癇發(fā)作有關(guān)，多為可持續(xù)數(shù)周的局灶性叢集性癲癇發(fā)作。PCDH19基因的突變與低水平的別孕烷醇酮(allopregnanolone)有關(guān)。患者在叢集期間通常住院并需要IV治療。

由于其在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中的作用，已知神經(jīng)類固醇(neurosteroid)(包括加奈索酮(ganaxolone))具有麻醉性質(zhì)。認(rèn)為神經(jīng)類固醇抑制煙堿乙酰膽堿受體，這是全身麻醉藥的靶標(biāo)。

爆發(fā)抑制(burst suppression)是一種EEG模式，其特征在于高壓電活動時期與無腦活動時期交替。爆發(fā)抑制模式存在于具有失活腦狀態(tài)的人中，例如麻醉或昏迷患者。

存在對用于癲癇發(fā)作病癥的額外治療的需要，所述癲癇病癥可用實現(xiàn)爆發(fā)抑制的藥劑治療。這些癲癇發(fā)作病癥包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和PCDH19女性小兒癲癇。還需要額外的鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑。本公開內(nèi)容通過提供可注射孕甾烷類神經(jīng)類固醇制劑滿足了這種需要，并提供了本文所述的其他優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容