[發(fā)明專利]AP26113的新晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780061108.3
• 申請(qǐng)日: 2017-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN110036003B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳敏華;張炎鋒;王金秋;劉凱;張曉宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州晶云藥物科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及AP26113的兩種晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的AP26113晶型CS1和晶型CS2在溶解度、穩(wěn)定性等方面存在優(yōu)勢，適合于工藝開發(fā)，為含AP26113的藥物制劑的制備提供了更好的選擇，對(duì)于藥物開發(fā)具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及AP26113的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

根據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)(American Cancer Society)發(fā)布的《2017癌癥統(tǒng)計(jì)》(CancerFactsFigures 2017)報(bào)告，在肺癌中，約有85％的病例是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。其中，3％-5％的非小細(xì)胞肺癌呈現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性。

克唑替尼是一種FDA批準(zhǔn)的用于第一線治療ALK陽性NSCLC的藥物。病人起初對(duì)克唑替尼有響應(yīng)，大部分的患者會(huì)出現(xiàn)抗藥性，在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，越來越多的癌癥患者需要新型且有效的ALK陽性癌癥療法。

AP26113，又名Brigatinib(布格替尼)，是由Ariad制藥公司開發(fā)的一種靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑的藥物，用于治療對(duì)克唑替尼耐藥的ALK轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。該藥于2014年8月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予了突破性治療藥物資格，并于2017年4月28日在美國上市。臨床顯示，AP26113對(duì)ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，包括腦轉(zhuǎn)移患者，均有持續(xù)性抗腫瘤活性。AP26113化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)：

固體化學(xué)藥物晶型不同，可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同，從而影響藥物的吸收和生物利用度，導(dǎo)致臨床藥效的差異。

專利WO2016065028A1報(bào)導(dǎo)了AP26113的多種晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L，其中晶型J、晶型K、晶型L為均混有晶型A的混晶，晶型E、晶型F、晶型G、晶型H為溶劑合物，不適于直接藥用；晶型C、晶型D為水合物，晶型B為無水物，但晶型B、晶型C和晶型D間在不同濕度溫度條件下會(huì)相互轉(zhuǎn)化，晶型B極易吸濕轉(zhuǎn)變成水合物，晶型C和晶型D易脫水轉(zhuǎn)晶；只有無水晶型A是較穩(wěn)定，但是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)晶型A的溶解度較低，溶出速率慢，不利于藥物的快速有效的利用。因此，有必要對(duì)AP26113進(jìn)行進(jìn)一步的多晶型篩選，以發(fā)現(xiàn)更適合開發(fā)的晶型。

本申請(qǐng)發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)后意外發(fā)現(xiàn)了兩種適合于藥物開發(fā)的AP26113新晶型，命名為晶型CS1和晶型CS2。本發(fā)明提供的AP26113的晶型CS1和晶型CS2在溶解度、穩(wěn)定性、引濕性以及加工性能等方面存在優(yōu)勢，特別是溶解性方面，晶型CS1和晶型CS2較已有晶型A具有更優(yōu)異的溶解性能和溶出速率。本發(fā)明晶型CS1和晶型CS2的發(fā)現(xiàn)為含AP26113的藥物制劑的制備提供了更好的選擇，對(duì)于藥物開發(fā)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了AP26113的新晶型及其制備方法和用途。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種AP26113的新晶型CS1，命名為晶型CS1。所述晶型CS1為水合物。

使用Cu-Kα輻射，所述晶型CS1的X射線粉末衍射在2theta值為5.5°±0.2°,21.6°±0.2°,10.8°±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步的，所述晶型CS1的X射線粉末衍射在2theta值為16.2°±0.2°,21.0°±0.2°,27.1°±0.2°中的一處或兩處或三處有特征峰。優(yōu)選的，所述晶型CS1的X射線粉末衍射在2theta值為16.2°±0.2°,21.0°±0.2°,27.1°±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步的，所述晶型CS1的X射線粉末衍射在2theta值為8.5°±0.2°,11.8°±0.2°,18.6°±0.2°中的一處或兩處或三處有特征峰。優(yōu)選的，所述晶型CS1的X射線粉末衍射在2theta值為8.5°±0.2°,11.8°±0.2°,18.6°±0.2°處有特征峰。