[發明專利]制備用于藥物用途的對映純順式-咪唑啉化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201780060930.8
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN110088081A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 陳兵;托馬斯·W·馮格爾德恩;布蘭得利·拜克斯
• 申請（專利權）人: 尤尼蒂生物技術公司
• 主分類號: C07C233/64
• 分類號: C07C233/64;A61Q19/08;C07D233/22;C07D401/04;C07D241/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 樊英如;張靜

本發明提供了通過手性拆分對映選擇性合成順式?咪唑啉及相關結構的方法。手性酸用于通過選擇性結晶從外消旋混合物中分離順式?咪唑啉的對映體前體。兩種對映體可通過互補途徑環化成所需的順式?咪唑啉。可以合成化合物，對映體過量高達99％，并且所述化合物可用于治療癌癥、殺死衰老細胞或治療與衰老相關的疾病。

背景技術

某些順式-咪唑啉是MDM2和MDMX的拮抗劑。它們通過觸發或恢復具有缺陷或無活性p53腫瘤抑制蛋白的細胞中的細胞凋亡而用作癌癥化學治療劑。這例如在美國專利No.6,734,302；6,617,346；和7,705,007以及授權前出版物US 2005/0282803 A1；US 2007/0129416 A1；和US 2013/0225603 A1中進行了解釋。順式-咪唑啉(如Nutlin-3a)也正在開發用于殺死衰老細胞和治療與衰老相關的病癥：US 2016/0339019 A1。

Miyazaki et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)728-732討論了具有二氫咪唑并噻唑支架的新型p53-MDM2相互作用抑制劑的先導化合物優化。Yuet al，Int.J.Mol.Sci.2014,15,15741-15753討論了磺酰胺和三唑苯并二氮雜的設計、合成和生物學評價。CN 103923067 B描述了MDMX/MDM2小分子抑制劑、它們的制備和用途。

這些順式-咪唑啉的生物活性通常存在于單一對映體中。已經描述了幾種制備經適當取代的順式-咪唑啉的單對映體形式的方法。在WO2007/082805和相關專利中，化合物首先以外消旋形式制備，然后使用手性-HPLC策略分離。US 2012/0088915 A1描述了另一種方法，其中使用手性催化劑將不對稱性引入關鍵的鍵形成步驟。

然而，這些方法對于大規模制備上述類型的手性純順式-咪唑啉都不是最優的。典型的手性HPLC-柱具有負載限制；為了放大合成，需要多次純化，從而增加合成所需的時間，以及顯著增加溶劑和改性劑的使用。US 2012/0088915 A1中描述的催化劑本身通過多步合成路線制備；最終目標的總體合成需要大量額外的化學轉化。

發明內容

本發明提供了通過手性拆分對映選擇性合成順式-咪唑啉及相關結構的方法。手性酸用于通過選擇性結晶從外消旋混合物中分離順式-咪唑啉的對映體前體。兩種對映體可通過互補途徑環化成所需的順式-咪唑啉。根據本發明可以合成化合物，對映體過量高達99％。根據本發明制備的順式-咪唑啉可用于治療癌癥、殺死衰老細胞或治療與衰老相關的疾病。所描述的方法易于放大并且適合于制備足以用于臨床開發的量的材料。

本發明包括化學合成順式-咪唑啉的方法。根據式(A)的前體的外消旋混合物可以與根據式(B)的手性非外消旋芳香酸組合。然后將在反應條件下與手性酸締合以產生最低限度可溶的結晶或無定形鹽的前體的立體異構體與另一種對映體分離，所述另一種對映體可以與或也可以不與手性酸締合。

這可以示例為：

本發明利用了當A的兩種對映體中的一種與B的單一對映體相互作用以形成非對映體鹽時產生的物理化學性質的差異。可以使用利用該差異的任何分離方法：例如，在一種對映異構體形成晶體或鹽但另一種不形成晶體或鹽的條件下結晶或鹽形成。

在A與B反應之后，在進一步處理之前，通過例如用堿性溶液洗滌鹽，可以將光學富集的A轉化為游離堿。在一些情況下，每種對映異構體可以單獨處理，并通過不同的化學步驟順序，以產生相同的目標順式-咪唑啉。該方法在化學上是有效的，因為A的兩種對映體都轉化為產物。