[發(fā)明專利]制備用于藥物用途的對(duì)映純順式-咪唑啉化合物的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780060930.8
• 申請(qǐng)日: 2017-06-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110088081A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳兵;托馬斯·W·馮格爾德恩;布蘭得利·拜克斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 尤尼蒂生物技術(shù)公司
• 主分類號(hào): C07C233/64
• 分類號(hào): C07C233/64;A61Q19/08;C07D233/22;C07D401/04;C07D241/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 樊英如;張靜

1.一種用于化學(xué)合成順式-咪唑啉的方法，其包括：

(a)在使根據(jù)式(A)的前體的一種對(duì)映體與根據(jù)式(B)的手性芳香酸締合，但是所述前體的另一種對(duì)映體不與所述手性芳香酸締合的條件下，將所述前體的外消旋混合物與所述手性芳香酸組合；

(b)將與所述手性芳香酸締合的所述對(duì)映體與所述另一種對(duì)映體分離；然后

(c)從步驟(b)中分離的任一種對(duì)映體形成順式-咪唑啉，使得所述順式-咪唑啉具有至少90％的對(duì)映體過(guò)量(ee)；

其中X¹和X²都是鹵素，R¹是-C(＝O)-R²或胺保護(hù)基團(tuán)，R²是任選經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且R³是任選取代的芳基或雜芳基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R¹是叔丁氧基羰基(BOC)或另一種胺保護(hù)基團(tuán)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R¹是胺保護(hù)基團(tuán)，并且步驟(c)包括對(duì)步驟(b)中分離的兩種所述對(duì)映體中的一種進(jìn)行以下步驟：

(1)酰化所述伯胺；

(2)從步驟(1)的產(chǎn)物除去R¹，從而形成第二伯胺；

(3)酰化所述第二伯胺；以及

(4)通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)從步驟(3)的產(chǎn)物形成順式-咪唑啉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R¹是：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)包括對(duì)步驟(b)中的所述對(duì)映體中的所選擇的一種進(jìn)行以下程序：

(1)酰化所述伯胺；然后

(2)通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)從步驟(1)的產(chǎn)物形成所述順式-咪唑啉。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R¹是

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(c)包括對(duì)步驟(b)中的所述對(duì)映體中的所選擇的一種進(jìn)行以下程序：

(1)酰化所述伯胺；然后

(2)通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)由步驟(1)的產(chǎn)物形成所述順式-咪唑啉。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R³是苯基，且X¹和X²是氯。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)式(B)的手性芳香酸是D-扁桃酸或L-扁桃酸。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)包括：

(1)由通過(guò)步驟(a)形成的反應(yīng)混合物形成鹽，其中所述鹽含有與所述手性芳香酸締合的所述對(duì)映體；以及

(2)從所述反應(yīng)混合物除去所述鹽。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(b)還包括在步驟(2)之后向所述反應(yīng)混合物中加入更多的所述手性芳香酸以形成第二批所述鹽。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中由此合成的所述順式-咪唑啉是4-[[(4S,5R)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二氫-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮(Nutlin-3a)。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中由從步驟(b)中分離的分子制備的所述順式-咪唑啉具有至少98％的對(duì)映體過(guò)量(ee)。