[發明專利]結晶形式

有效

• 申請號: 201780057793.2
• 申請日: 2017-09-21
• 公開（公告）號: CN109715639B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 丹尼爾·洛伊恩貝格爾;斯蒂芬·雷伯;馬庫斯·馮勞默爾
• 申請（專利權）人: 愛杜西亞藥品有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P9/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠;張靜

1.一種4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式，其特征在于：

a.在X射線粉末衍射圖中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°。

2.如權利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式，其特征在于：

a.在該X射線粉末衍射圖中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°。

3.如權利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式，其特征在于：

a.在該X射線粉末衍射圖中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°。

4.一種制備如權利要求1至3中任一項所述的結晶形式的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的方法，其中該方法包含以下步驟：

a.在45℃至60℃將丙酮以10vol.至30vol.的量添加至包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽及0.5vol.至3.0vol.的非極性溶劑溶液中，其中該非極性溶劑選自(C_1-2)氯烷；

b.在45℃至60℃添加0.3vol.至0.7vol.的水；

c.在自45℃至60℃的溫度冷卻至等于或低于30℃的溫度將混合物攪拌至少1h；及

d.分離所獲得的結晶材料。

5.如權利要求4所述的方法，其中在步驟a.中該非極性溶劑的量為1.0vol.至2.0vol.，且其中該非極性溶劑是二氯甲烷。

6.如權利要求4或5中任一項所述的方法，其中在步驟c.中在45℃至60℃的溫度將該混合物攪拌1h至4h且隨后在1h至2h期間冷卻至20℃與30℃之間的溫度。

7.如權利要求1至3中任一項所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式在制備藥劑中的用途。

8.一種醫藥組合物，其包含如權利要求1至3中任一項所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式作為活性成分及至少一種醫藥上可接受的載劑。

9.如權利要求1至3中任一項所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式在制備藥劑中的用途，所述藥劑包含醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥上可接受的載劑物質。

10.如權利要求1至3中任一項所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯鹽酸鹽的結晶形式在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于預防或治療選自由以下組成的群的疾病：急性冠狀動脈綜合征、外周缺血、黑內障、缺血性中風及短暫性缺血發作。