[發明專利]包含RAF抑制劑和ERK抑制劑的治療組合

有效

• 申請號: 201780057337.8
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN109715163B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: G·卡波尼格羅;M·J·邁爾;V·庫克;D·斯圖爾特
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61K31/5377;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

本發明涉及一種組合治療，該組合治療包含(a)至少一種ERK抑制劑，優選地如本文所述的化合物B，以及(b)c?RAF抑制劑或其藥學上可接受的鹽，優選地化合物A，它們可以組合成單一藥物組合物或制備用于分開或順序給予。本發明包括c?RAF抑制劑和ERK抑制劑，將該c?RAF抑制劑和ERK抑制劑制備用于同時、分開或順序給予以治療增殖性疾病，特別是具有絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)改變的晚期實體瘤，并且本發明包括以組合方式使用這些化合物的方法以及包含這種組合的商業包裝。

技術領域

本發明涉及RAF抑制劑、特別地c-RAF(C-RAF或CRAF)的抑制劑用于治療癌癥的用途，該癌癥是具有絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)改變的晚期實體瘤，如KRAS-突變型腫瘤，并且特別地是KRAS-突變型NSCLC(非小細胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌。本發明特別涉及使用至少一種RAF抑制劑用于治療癌癥的治療組合。

本發明還涉及ERK抑制劑(ERKi)用于治療癌癥(具體地具有KRAS-突變、以及特別地KRAS的功能獲得性突變的癌癥)的用途，這些癌癥包括肺癌(具體地NSCLC)、黑素瘤、胰腺癌、和卵巢癌。

本發明進一步涉及藥物組合，該藥物組合包含(a)至少一種ERK抑制劑(ERKi)、和(b)Raf抑制劑(其優選為也可抑制b-Raf的c-RAF(CRAF)抑制劑)，其中制備和/或使用這兩種化合物用于同時、分開或順序給藥用于治療增殖性疾病，并且本發明涉及包含此類組合的藥物組合物；治療患有增殖性疾病的受試者的方法，該方法包括將所述組合給予對其有需要的受試者；這種組合用于治療增殖性疾病的用途；以及包含這種組合的商業包裝。在本發明中，所述增殖性疾病通常是具有絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)改變的實體瘤，如KRAS-突變型腫瘤，并特別地是KRAS-突變型NSCLC(非小細胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌。通常，CRAF抑制劑和ERK抑制劑都是低分子量化合物，并特別地，本發明涉及用于本文所述的用途的化合物A和化合物B的組合。

特別地，提供了包含化合物A、或其藥學上可接受的鹽，以及化合物B、或其藥學上可接受的鹽的藥物組合。此藥物組合可以特別地有用于治療KRAS或BRAF突變型NSCLC(包括晚期或轉移性KRAS或BRAF突變型NSCLC)。

背景技術

RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途徑是驅動細胞增殖、分化和存活的關鍵信號傳導級聯。該途徑的失調是許多腫瘤發生實例的基礎。MAPK途徑的異常信號傳導或不當活化已顯示于多種腫瘤類型(包括黑素瘤、肺癌和胰腺癌)中，并且可以通過幾種不同的機制發生，包括活化RAS和BRAF中的突變。RAS是GTP酶的超家族，并且包括KRAS(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，它是受調節的信號傳導蛋白，可以由各種單點突變發動(活化)，這被稱為功能獲得性突變。MAPK途徑頻繁在人癌癥中發生突變，其中KRAS和BRAF突變是最常見的(近似30％)。RAS突變，特別是功能獲得性突變，已在9％-30％的所有癌癥中檢測到，其中KRAS突變的患病率最高(86％)，其次是NRAS(11％)，而且很少發生的是HRAS(3％)(CoxAD,Fesik SW,Kimmelman AC等人(2014),Nat Rev Drug Discov.[自然評論藥物發現]11月；13(11):828-51)。雖然選擇性BRAF抑制劑(BRAFi)，以及在較小程度上，MEK抑制劑(MEKi)已證明在BRAF突變型腫瘤中具有良好活性，但目前尚無針對KRAS突變型腫瘤的有效療法(Cantwell-Dorris ER,O'Leary JJ,Sheils OM(2011)Mol Cancer Ther.[分子癌癥治療學]3月；10(3):385-94.)。