[發明專利]藥物組合物

在審

• 申請號: 201780057285.4
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN109789151A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·科爾;蒂莫西·詹姆斯·諾克斯
• 申請（專利權）人: 墨西哥氟石股份公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K31/167;A61K47/10;A61K9/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

描述了一種藥物組合物。所述組合物包括：(i)藥物組分，其包括選自倍氯米松和其藥學上可接受的衍生物的至少一種倍氯米松化合物和至少一種長效β?2激動劑；(ii)推進劑組分，其包括1，1?二氟乙烷(HFA?152a)；和(iii)甘油。

本發明涉及從使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推進劑的醫療裝置，如定量劑量吸入器(MDI)遞送藥物配制品。更具體地說，本發明涉及包括HFA-152a推進劑和溶解或懸浮在推進劑中的藥物配制品的藥物組合物和含有那些組合物的醫療裝置。本發明的藥物組合物特別適合于使用定量劑量吸入器(MDI)從加壓氣霧劑容器遞送。

MDI是最重要型的吸入藥物遞送系統，并且是本領域技術人員公知的。它們被設計成使用液化推進劑，其中藥物溶解、懸浮或分散，根據需要將不連續且準確量的藥物遞送到患者的呼吸道。MDI的設計和操作在許多標準教科書和專利文獻中被描述。它們都包括容納藥物配制品的加壓容器、噴嘴和閥組合件，當其被激活時能夠通過噴嘴分配受控量的藥物。噴嘴和閥組合件通常位于配備有嘴件的殼體中。藥物配制品包括推進劑，其中藥物溶解、懸浮或分散，并且可以含有其它材料，如極性賦形劑、表面活性劑和防腐劑。

為了使推進劑在MDI中令人滿意地起作用，它需要具有許多性質。這些包含合適沸點和蒸汽壓，以便它可以在密閉容器中在室溫下被液化，但是當MDI被激活時，即使在低環境溫度下也能遞送作為霧化配制品的藥物，從而產生足夠高的壓力。進一步，推進劑應當具有低的急性和慢性毒性并且具有高的心臟致敏閾值。它應當具有與藥物、容器和MDI裝置的金屬和非金屬組分接觸的高度化學穩定性，并且具有從MDI裝置中的任何彈性體材料提取低分子量物質的低傾向。推進劑還應當能夠將藥物維持在均勻溶液中、在穩定的懸浮液中或在穩定的分散體中足夠的時間以允許在使用中可重復遞送藥物。當藥物懸浮在推進劑中時，液體推進劑的密度理想地類似于固體藥物的密度，以避免藥物顆粒在液體中快速下沉或漂浮。最后，推進劑不應當對使用中的患者造成顯著的可燃性風險。特別是，當與呼吸道中的空氣混合時，它應當形成不易燃或低可燃性的混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)具有合適的性質組合，并且多年來是最廣泛使用的MDI推進劑，通常與三氯氟甲烷(R-11)共混。由于國際關注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等全氟和部分鹵化氯氟烴(CFC)正在破壞地球的保護性臭氧層，許多國家簽訂了一項協議，蒙特利爾議定書，規定其制造和使用應當受到嚴格限制，并且最終徹底淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于蒙特利爾議定書中的必要用途豁免，MDI領域中仍在少量使用。

引入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)作為替代制冷劑和用于R-12的MDI推進劑。還在MDI領域中引入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227ea)作為二氯四氟乙烷(R-114)的替代推進劑，并且有時單獨使用或與HFA-134a共混使用，用于此應用。

盡管HFA-134a和HFA-227ea具有較低的臭氧消耗潛能值(ODP)，但它們分別具有全球變暖潛勢(GWP)，1430和3220，現在被一些監管機構認為過高，特別是當它們被釋放到大氣中用于分散用途時。

最近已經受到特別關注的一個工業領域是汽車空調領域，其中HFA-134a的使用由于歐洲移動空調指令(2006/40/EC)而受到監管控制。工業界正在開發許多可能的HFA-134a替代品，用于汽車空調和其它具有低溫室升溫潛勢(GWP)以及低臭氧消耗潛勢(ODP)的應用。這些替代品中的許多包含氫氟丙烯，尤其是四氟丙烯，如2，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234ze)。

盡管擬議的HFA-134a替代品具有較低的GWP，但許多組分，如某些氟丙烯的毒理學狀況尚不清楚，并且多年來它們不太可能在MDI領域使用中，如果在所有被接受。