[發明專利]作為索非布韋中間體的2-氟-2-甲基脫氧核苷的制備方法

有效

• 申請號: 201780055402.3
• 申請日: 2017-09-08
• 公開（公告）號: CN109641930B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 孔銳;袁哲東;郭猛;胡明通;王篤政;強斌
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;上海度德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;C07H13/06;C07D307/33;C07D317/30
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本申請屬于藥物合成領域，涉及作為索非布韋中間體的2?氟?2?甲基脫氧核糖的制備方法。具體而言，本申請提供一種的由式Ⅱ化合物制備式V化合物的方法，以及所用中間體。本申請的制備方法在縮合反應中立體選擇性地得到作為β異構體的式V化合物，可用于索非布韋中間體式1化合物合成路線的收率，低工藝路線成本，更適合于工業化放大。

技術領域

本申請屬于藥物合成領域，具體而言，涉及作為索非布韋中間體的2-氟-2-甲基脫氧核苷的制備方法。

背景技術

索非布韋(Sofosbuvir)，化學名為(S)-2-{(S)-{{(2R，3R，4R，5R)-5-[2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸異丙酯，CAS登記號：1190307-88-0，商品名為Sovaldi，是由吉利德公司開發用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市。2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。臨床試驗證明，索非布韋針對1～4型丙肝，該藥聯合聚乙二醇干擾素或利巴韋林的總體持續病毒學應答率分別高達90％、89-95％、61-63％和90％。另外對一些丙肝并肝硬化的患者，療效也非常顯著。

WO2012012465、US20140219958、J.Org.Chem，2011，76(20)：8311-8319等文獻報道索非布韋的合成一股是將(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式1)與苯氧基磷酰胺基丙酸異丙酯的磷酰氯或磷酸酯發生磷酰化反應得到，如下所示：

針對式1化合物的合成方法，現有文獻的報道可歸類為兩條合成路線：

文獻J.Med.Chem.，2005，48(17)：5504-5508報道以胞嘧啶核苷為原料，經過官能團保護、氧化、加成、二乙胺基三氟化硫(DAST)氟化、脫保護等步驟制備：

該路線中加成反應需要使用甲基鋰在-78℃反應，條件苛刻，副反應多，同時DAST氟化反應這一步收率低，只有15％。

WO2006031725、WO2008045419、WO2013178571、J.Org.Chem.，2009，74(17)：6819-6824等文獻報道：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-內酯-3，5-二苯甲酸酯為原料，將羰基還原成醇，再轉變成鹵素或羧酸酯衍生物，用Vorbrüggen合成法與胞嘧啶衍生物反應生成核苷，最后脫掉保護基得到式1化合物：

該合成路線操作簡便，其中五碳糖環母核與胞嘧啶側鏈的偶聯產物中β異構體與α異構體比例顯著影響該路線收率。

文獻Organic Process ResearchDevelopment 2008，12，888-891報道一種吉西他濱的合成方法，該方法中，式10a/b核糖衍生化合物與胞嘧啶衍生物發生縮合反應得到β異構體與α異構體比例為1∶1的式13a/b化合物，β異構體沒有呈現富集現象，顯著降低整條路線的收率。

因此需要開發一條使得偶聯產物的β異構體得到富集合成路線，以提高路線總收率，降低工藝路線成本，更適合于工業化放大。

發明內容

本申請提供一種如下所示的由式II化合物制備式V化合物的方法，包括如下步驟：

a)將式II化合物在還原劑的作用下轉變為式III化合物，

b)式III化合物在乙酰化試劑和堿的作用下轉變為式IV化合物，