[發明專利]用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法

在審

• 申請號: 201780053557.3
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN109689082A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 納達夫·布萊希基默爾曼;塞·魯比諾夫;埃胡德·馬羅姆
• 申請（專利權）人: MAPI醫藥公司
• 主分類號: A61K38/02
• 分類號: A61K38/02;A61K38/10;A61K38/16;A61K9/14;A61P25/00;A61P37/04;C07K14/00;C07K2/00;C07K7/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牟靜芳;鄭霞

本發明提供了一種改進的用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述微粒具有低水平的殘余有機溶劑特別是二氯甲烷。所述微粒被摻入到儲庫形式的長效腸胃外藥物組合物中，所述長效腸胃外藥物組合物適于皮下或肌內植入或注射并可用于治療多發性硬化。

發明領域

本發明涉及改進的用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述微粒具有低水平的殘余有機溶劑特別是二氯甲烷(DCM)。所述微粒被摻入到儲庫(depot)形式的長效腸胃外藥物組合物中，所述長效腸胃外藥物組合物適于皮下或肌內植入或注射，并且長效腸胃外藥物組合物可以用于治療多發性硬化。

發明背景

以商品名出售的醋酸格拉替雷(GA)適于治療患有復發形式的多發性硬化的患者。醋酸格拉替雷是一種包含髓磷脂堿性蛋白中發現的4種氨基酸的無規聚合物(random polymer)。醋酸格拉替雷包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸的多肽的醋酸鹽。這些氨基酸的平均摩爾分數分別為0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量為在5,000道爾頓和9,000道爾頓之間。化學上，醋酸格拉替雷被稱為L-谷氨酸與L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸鹽。其結構式為(Glu,Ala,Lys,Tyr)xCH₃COOH，大致比例為Glu₁₄Ala₄₃Tyr₁₀Lyz₃₄x(CH₃COOH)₂₀。

被制造為用于皮下注射的溶液。每1mL的溶液包含20mg或40mg的醋酸格拉替雷和40mg的甘露醇。20mg/mL的強度適于每天注射，而40mg/mL的強度適于每周三次注射。副作用通常包括注射部位小結塊(lump)(注射部位反應)、疼痛、發熱和寒顫。

美國專利第8,377,885號和第8,796,226號描述了適于皮下或肌內植入或注射的儲庫形式的格拉替雷的藥學上可接受的鹽(包括醋酸格拉替雷)的長效腸胃外組合物。與每天可注射的制劑相比，該長效組合物提供相同或更好的治療效力，由于降低的施用頻率，具有降低的副作用諸如注射部位刺激的發生率和/或嚴重程度。組合物通過“雙重乳化”方法制備。將醋酸格拉替雷的水溶液分散在生物可降解的聚合物(PLGA)在與水不混溶的揮發性有機溶劑中的溶液中。將所得到的“油包水(w/o)乳液”分散在包含表面活性劑的連續外水相(water phase)中以形成“水包油包水(water-in oil-in water)(w/o/w)雙重乳液”液滴。通過在通風廚中攪拌雙重乳液來緩慢蒸發有機溶劑。通過過濾或離心收集所得微粒，用水洗滌并凍干。上述方法中使用的溶劑是鹵化烴，特別是氯仿或二氯甲烷，它們充當聚合物的溶劑。然而，由于鹵化烴溶劑的全身毒性(general toxicity)和可能的致癌活性，最終產物中殘余的但可檢測到的鹵化烴溶劑的存在是不期望的。為了解決這一問題，監管機構對意圖用于人類和獸醫用途的藥物組合物中存在的殘余有機溶劑的量施加了限制。

本領域對于改進的且可靠的用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法存在需求，所述微粒具有低水平的殘余有機溶劑特別是鹵化有機溶劑。

發明概述