[發明專利]用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法

在審

• 申請號: 201780053557.3
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN109689082A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 納達夫·布萊希基默爾曼;塞·魯比諾夫;埃胡德·馬羅姆
• 申請（專利權）人: MAPI醫藥公司
• 主分類號: A61K38/02
• 分類號: A61K38/02;A61K38/10;A61K38/16;A61K9/14;A61P25/00;A61P37/04;C07K14/00;C07K2/00;C07K7/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牟靜芳;鄭霞

1.一種用于制備包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述方法包括以下步驟：

a.制備包含醋酸格拉替雷和水的內水相；

b.制備包含生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物和與水不混溶的揮發性有機溶劑的有機相；

c.制備包含水和表面活性劑的外水相；

d.將在步驟(a)中獲得的內水相與在步驟(b)中獲得的有機相混合以形成油包水(w/o)乳液；

e.將在步驟(d)中獲得的油包水(w/o)乳液與在步驟(c)中獲得的外水相混合，以獲得水包油包水(w/o/w)雙重乳液；

f.通過混合在步驟(e)中獲得的所述水包油包水(w/o/w)雙重乳液，并施加空氣流和/或真空去除有機溶劑；以及

g.干燥以獲得醋酸格拉替雷的微粒，所述微粒包含少于約1,000ppm的殘余有機溶劑。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述微粒包含少于約600ppm，優選地少于約500ppm、少于約250ppm或少于約100ppm的殘余有機溶劑。

3.根據權利要求1所述的方法，其中所述與水不混溶的揮發性有機溶劑是鹵化有機溶劑。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述鹵化有機溶劑是選自由二氯甲烷(DCM)和氯仿組成的組的氯化烴。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述氯化有機溶劑是二氯甲烷(DCM)。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述微粒包含少于約600ppm，優選地少于約250ppm，并且更優選地少于約100ppm的殘余二氯甲烷(DCM)。

7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(f)包括將所述w/o/w雙重乳液在均質器中以至少約2,500轉/分鐘(RPM)，優選地至少約2,750RPM的速度混合。

8.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(f)包括向所述w/o/w雙重乳液施加真空持續至少約3小時，優選地至少約5小時。

9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(f)包括將壓縮空氣流以約0.1巴至1巴，優選地約0.5巴的壓強施加至所述w/o/w雙重乳液。

10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(f)包括將壓縮空氣流和真空的組合施加至所述w/o/w雙重乳液。

11.根據前述權利要求中任一項所述的方法，所述方法還包括過濾或離心步驟(f)的產物以及任選地在干燥步驟(g)之前用水洗滌的步驟。

12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述干燥步驟(g)包括凍干或冷凍干燥。

13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物選自由聚(D,L,乳酸)(PLA)、聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己內酯、聚羥基丁酸酯、聚原酸酯、聚鏈烷酸酐、明膠、膠原、氧化纖維素和聚磷腈組成的組。

14.根據權利要求13所述的方法，其中所述聚合物是選自由PLA、PGA和PLGA組成的組的生物可降解的聚合物，優選地，其中所述聚合物是PLGA。

15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(c)中獲得的外水相中的表面活性劑選自由聚乙烯醇(PVA)、部分水解的聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和纖維素酯組成的組，優選地，其中所述表面活性劑是部分水解的PVA。

16.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述內水相和/或外水相還包含張力調節劑。