[發(fā)明專利]給藥方案

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780053517.9
• 申請(qǐng)日: 2017-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN109641053A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.雷德;G.薩迪克;S.扎穆納;C.澤克辛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 葛蘭素史密斯克萊知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;C07K16/24
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發(fā)明提供了：藥物組合物，其包含特異性結(jié)合制瘤素M(OSM)特別是人OSM(hOSM)并且抑制OSM與gp130受體結(jié)合的抗原結(jié)合蛋白；所述藥物組合物的新治療方案；和施用所述藥物組合物治療炎性或自身免疫性障礙特別是治療系統(tǒng)性硬化癥的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含特異性結(jié)合制瘤素M(OSM)并且特別是人OSM(hOSM)的抗原結(jié)合蛋白；所述藥物組合物的新治療方案；和施用所述藥物組合物治療炎性或自身免疫性障礙特別是治療系統(tǒng)性硬化癥的方法。

背景技術(shù)

制瘤素M是28kDa的糖蛋白，其屬于細(xì)胞因子的白細(xì)胞介素6(IL-6)家族，該家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1樣細(xì)胞因子(參見(jiàn)Kishimoto T等人，(1995)Blood 86:1243-1254)，其共享gp130跨膜信號(hào)傳導(dǎo)受體(參見(jiàn)Taga T和Kishimoto T(1997)Annu.Rev.Immunol.15:797-819)。OSM最初由于其抑制黑素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375生長(zhǎng)的能力而被發(fā)現(xiàn)(參見(jiàn)Malik N(1989)等人，MolCell Biol 9:2847-2853)。隨后，發(fā)現(xiàn)了更多的作用，并且發(fā)現(xiàn)它像IL-6家族的其他成員一樣是多功能介質(zhì)。OSM在多種細(xì)胞類型中產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞(參見(jiàn)Zarling JM(1986)PNAS(USA)83:9739-9743)、多形核中性粒細(xì)胞(參見(jiàn)Grenier A等人，(1999)Blood93:1413-1421)、嗜酸性粒細(xì)胞(參見(jiàn)Tamura S等人，(2002)Dev.Dyn.225:327-31)和樹突狀細(xì)胞(參見(jiàn)Suda T等人，(2002)Cytokine 17:335-340)。其還在胰臟、腎、睪丸、脾、胃和腦(參見(jiàn)Znoyko I等人，(2005)Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 283:182-186)以及骨髓(參見(jiàn)Psenak O等人，(2003)Acta Haematol 109:68-75)中表達(dá)。其主要生物學(xué)作用包括活化內(nèi)皮(參見(jiàn)Brown TJ等人，(1993)Blood 82:33-7)、活化急性期反應(yīng)(參見(jiàn)Benigni F等人，(1996)Blood 87:1851-1854)、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖或分化、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)釋放、血細(xì)胞生成(參見(jiàn)Tanaka M等人，(2003)102:3154-3162)、骨骼重塑(參見(jiàn)de Hooge ASK(2002)Am JPathol 160:1733-1743)、促進(jìn)血管生成(參見(jiàn)Vasse M等人，(1999)Arterioscler ThrombVasc Biol 19:1835-1842)和傷口愈合。

OSM的受體(OSM受體、OSM受體β、“OSMRβ”)在多種細(xì)胞上表達(dá)，所述細(xì)胞包括上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(參見(jiàn)Langdon C等人，(2003)J Immunol 170:548-555)，以及來(lái)自神經(jīng)元平滑肌、淋巴結(jié)、骨骼、心臟、小腸、肺和腎的細(xì)胞(參見(jiàn)Tamura S等人，(2002)Mech Dev 115:127-131)。若干證據(jù)表明內(nèi)皮細(xì)胞是OSM的主要靶標(biāo)。這些細(xì)胞在OSM刺激后表達(dá)10至20倍更高數(shù)目的OSM的高和低親和力受體且呈現(xiàn)深遠(yuǎn)和長(zhǎng)期的表型改變(參見(jiàn)Modur V等人，(1997)J Clin Invest 100:158-168)。此外，OSM是卡波氏肉瘤細(xì)胞的主要自分泌生長(zhǎng)因子，卡波氏肉瘤細(xì)胞被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的(參見(jiàn)Murakami-Mori K等人，(1995)J Clin Invest 96:1319-1327)。

與其他IL-6家族細(xì)胞因子相同，OSM與跨膜信號(hào)傳遞糖蛋白gp130結(jié)合。gp130細(xì)胞因子的一個(gè)關(guān)鍵特征是形成包含gp130和一種或多種共受體(取決于配體)的寡聚受體復(fù)合物(綜述于Heinrich PC等人，(2003)Biochem J.374:1-20)。結(jié)果是，取決于形成的受體復(fù)合物的組成，這些細(xì)胞因子可以在體外和體內(nèi)介導(dǎo)共有和獨(dú)特的生物學(xué)活性。人OSM(hOSM)與其他IL-6細(xì)胞因子的不同之處在于其可以與gp130和兩種共受體(LIFR或制瘤素受體(OSMR))中任一種形成復(fù)合物。