[發(fā)明專利]HBV衣殼組裝抑制劑和核苷或核苷酸類似物的組合療法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780051681.6
• 申請(qǐng)日: 2017-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN109689059A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: I·納杰拉;S·維爾杜姆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61K31/522;A61K31/5377;A61K31/675;A61K31/7068;A61K31/7072;A61K45/06;A61P31/20
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本發(fā)明涉及組合物和其用于治療乙型肝炎病毒感染的用途。特別地，本發(fā)明涉及組合療法，其包括施用HBV衣殼組裝抑制劑和核苷或核苷酸類似物，用于治療或預(yù)防慢性乙型肝炎患者。

本發(fā)明涉及用于治療乙型肝炎病毒感染的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及組合療法，其包括施用HBV衣殼組裝抑制劑和核苷或核苷酸類似物，用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染。

發(fā)明領(lǐng)域

乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共健康問題，全球有超過2.4億人長期感染。HBV屬于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)。進(jìn)入肝細(xì)胞后，其病毒基因組被遞送到細(xì)胞核，在此通過部分雙鏈病毒基因組的DNA修復(fù)，形成共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA(cccDNA)，cccDNA用作病毒RNA轉(zhuǎn)錄的模板。病毒前基因組RNA與其它兩種病毒組分衣殼蛋白和聚合酶相互作用，形成衣殼顆粒，在此發(fā)生病毒DNA復(fù)制。HBV具有二十面體核心，其包含240個(gè)衣殼(或核心)蛋白質(zhì)的拷貝。衣殼蛋白的主要生物學(xué)功能是用作結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)來使前基因組RNA殼體化，并且在細(xì)胞質(zhì)中形成未成熟的衣殼顆粒。此步驟是病毒DNA復(fù)制的先決條件。當(dāng)通過病毒前基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄形成近全長的松環(huán)DNA時(shí)，未成熟的衣殼變成成熟的衣殼。殼體化的基因組的大多數(shù)拷貝與細(xì)胞脂質(zhì)和病毒包膜蛋白(S、M和L)有效結(jié)合，用于病毒裝配和分泌。然而，也產(chǎn)生非感染性顆粒，其數(shù)量大大超過感染性病毒體。這些空的包膜顆粒被稱為亞病毒顆粒(SVP)。S、M和L包膜蛋白由含有三個(gè)不同起始密碼子的單個(gè)ORF(開放閱讀框)表達(dá)。所有三種蛋白質(zhì)在其C-末端共享226aa序列，S-結(jié)構(gòu)域。S-結(jié)構(gòu)域含有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.Virol J,2007,4,45)。

許多觀察結(jié)果表明，幾種HBV病毒蛋白可以通過干擾病毒識(shí)別信號(hào)系統(tǒng)來抵消初始宿主細(xì)胞反應(yīng)。其中，HBV空的亞病毒顆粒的過量分泌可能參與維持在慢性感染患者(CHB)中觀察到的免疫耐受狀態(tài)。HBsAg和其它病毒抗原的持續(xù)暴露可導(dǎo)致HBV特異性T細(xì)胞缺失或進(jìn)行性功能損傷(Kondo等人，Journal of Immunology 1993,150,4659-4671；Kondo等人，Journal of Medical Virology 2004,74,425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology,2010,138,682-93)。此外據(jù)報(bào)道，HBsAg通過直接相互作用抑制免疫細(xì)胞例如單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)和自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能(Op den Brouw等人，Immunology,2009b,126,280-9；Woltman等人，PLoS One,2011,6,e15324；Shi等人，J ViralHepat.2012,19,e26-33；Kondo等人，ISRN Gasteroenterology,2013,Article ID935295)。

已經(jīng)充分研究了HBV衣殼蛋白在HBV復(fù)制中起重要作用。在基于組織培養(yǎng)的篩選中發(fā)現(xiàn)雜芳基二氫嘧啶或HAP，包括命名為Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人，Science 2003,893)。這些HAP類似物用作合成變構(gòu)激活劑，并且能夠誘導(dǎo)導(dǎo)致核心蛋白質(zhì)降解的異常衣殼形成。HAP類似物還將核心蛋白從預(yù)裝配的衣殼重新裝配成非衣殼聚合物，推測是通過HAP與衣殼“呼吸”(單個(gè)亞基間鍵的瞬時(shí)斷裂)期間釋放的二聚體的相互作用。將Bay 41-4109施用于HBV感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型或人源化小鼠模型，并且證明了其具有減少HBV DNA的體內(nèi)功效(Deres K.等人，Science 2003,893；BrezillonN.等人，PLoS ONE 2011,e25096)。此外，在Roche專利WO 2013/144129、WO 2014/037480、WO2014/184328和WO 2015/132276中公開了更多具有潛在不同機(jī)理的HAP類似物。