[發明專利]治療普拉德-威利綜合癥的方法

有效

• 申請號: 201780048127.2
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN109562092B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: L·C·伯內特;D·艾格里;R·L·萊貝爾;S·科特
• 申請（專利權）人: 紐約市哥倫比亞大學理事會;萊沃療法公司
• 主分類號: A61K31/221
• 分類號: A61K31/221;A61K31/198
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本發明涉及用于調節激素原轉化酶(PC1)的方法以及用于治療普拉德?威利綜合癥(PWS)的增加PC1水平的化合物和治療。

相關申請案

本申請要求2016年6月3日提交的美國臨時專利申請No.62/345,133、2016年8月16日提交的美國臨時申請No.62/375,662的優先權，其各自以全文引用的方式并入本文。

政府支持

本發明以由美國國立衛生研究院給與的資助SK052431的政府支持進行；因此，美國政府可享有本發明中的某些權利。

發明領域

本發明涉及用于調節激素原轉化酶(PC1)的方法以及增加PC1水平的化合物和治療方法。

發明背景

普拉德-威利綜合癥(PWS)因染色體15q的印記區中損失了父系表達基因而引起。其中典型的表型為貪食性肥胖癥、中樞性性腺功能減退以及低生長激素。罕見的微缺失癥PWS患者定義一個涵蓋3個基因的91kb最小臨界缺失區，包括非編碼SNORD116。我們已發現，與未受影響的對照物相比，源自PWS?iPSC的神經元中的NHLH2和PC1下調。禁食Snord116^p-/m+小鼠的下丘腦中的Nhlh2和Pcsk1轉錄水平降低。

小鼠體內缺乏Nhlh2導致肥胖癥、性腺功能減退和生長不足。Nhlh2促使激素原轉化酶(PC1)的表達。缺乏PC1的人類和小鼠都由于激素原加工受損而表現出貪食性肥胖癥、性腺功能減退、生長激素減少和糖尿病。例如，Snord116^p-/m+小鼠在胰島素原、proGHRH和胃饑餓素原的激素原加工中都顯示出與PC1減少相關的體內功能缺陷。

目前尚無用于PWS患者的治療方法，并且急需有效的治療方法和模型系統。

發明概要

本發明的方法提供通過施用有效量的磷酸二酯酶4抑制劑(PDE4抑制劑或PDE4i)來調節激素原轉化酶?？赏ㄟ^施用治療有效量的PDE4抑制劑來上調激素原轉化酶的表達。PDE4抑制劑可施用于細胞或普拉德-威利綜合癥患者。PDE4抑制劑可施用于肥胖癥受試者。還預期這些方法將適用于治療患有Schaaf-Yang綜合癥和自閉癥譜系障礙(AutismSpectrum?Disorder)的患者。

PDE4抑制劑可經口、靜脈內、皮下、鞘內、局部、鼻內施用或施用于肺部。

PDE4抑制劑可包括茶堿、羅氟司特(roflumilast)、阿普司特(apremilast)、異丁司特(ibdulast)、GSK356278、MK0952、IBMX以及這些藥物的組合。

在某些實施方案中，PDE4抑制劑可包括表1A或表1B中的任何抑制劑。

在其它實施方案中，本發明的方法中可使用PDE4抑制劑的組合。

本發明的方法還包括施用治療有效量的腺苷酸環化酶活化劑。腺苷酸環化酶活化劑可施用于細胞或施用于普拉德-威利綜合癥患者。腺苷酸環化酶活化劑可施用于肥胖癥受試者。

腺苷酸環化酶活化劑可經口、靜脈內、鞘內、鼻內、局部施用或施用于肺部。腺苷酸環化酶活化劑可包括佛司可林(Forskolin)、FD1、FD2、FD3、FD4、FD5(NKH477)、FD6以及這些藥物的組合。

PDE4抑制劑還可與腺苷酸環化酶活化劑一起施用。

本發明的方法還包括施用治療有效量的MC4R激動劑。MC4R激動劑可施用于細胞或施用于普拉德-威利綜合癥患者。MC4R激動劑可施用于肥胖癥受試者。