[發明專利]包含凝血酶處理干細胞來源的外泌體的皮膚創傷的治療用組合物

有效

• 申請號: 201780047575.0
• 申請日: 2017-06-27
• 公開（公告）號: CN109641013B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 張允實;樸元淳;成東慶;安沼玧
• 申請（專利權）人: 社會福祉法人三星生命公益財團
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61K35/30;A61K35/34;A61K35/35;A61K35/50;A61K35/51;A61K38/48;A61K9/00;A61K9/12;A61K9/70;A61P17/02
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及包含凝血酶處理干細胞來源的外泌體(exosome)作為有效成分的皮膚創傷的預防與治療用藥學組合物、含有其的藥學制劑及其制備方法。根據本發明的基于外泌體的治療劑具有如下優點：由于其為無細胞(cell?free)制劑，因此，致腫瘤性的危險低，不存在移植排斥反應的問題；在全身給藥時不存在毛細血管阻塞的顧慮；由于是分離物質而非細胞，能夠以成品(off the shelf)的形式開發藥劑，從而降低生產成本；且經過凝血酶處理,以低濃度的外泌體獲得優秀的血管生成及皮膚創傷的治療效果。

技術領域

本發明涉及包含凝血酶處理干細胞來源的外泌體(exosome)作為有效成分的皮膚創傷(Skin Wound)的預防與治療用藥學組合物、含有其的藥學制劑及其制備方法。

背景技術

皮膚是對身體起到保護作用的防御膜，是對于疾病的機體的第一道防線，并且，表皮(epidermis)起到防止微生物侵入的屏障的作用。由此，在創傷、燒傷、擦傷、刮傷以及其他皮膚損傷的治療過程中，首要目的是迅速縫合以預防感染，以及治療創傷。

此時，創傷的治療過程通常是包括炎癥(inflammation)、增殖(proliferation)、重塑(remodelling)等三個步驟的復雜過程。第一步驟是凝血(clotting)以實現止血(haemostasis)，然后為破壞細菌及壞死組織而補充中性白血球，之后補充巨噬細胞。第二步驟期間，發生血管生成(angiogenesis)，此時，內皮細胞移動至創傷部位，與此同時，成纖維細胞移動至創傷部位，并幫助肉芽組織(granulation tissue)的生成。肉芽組織的生成帶來再上皮化(reepithelialisation)。在最后的步驟期間，膠原蛋白的生成與破壞水平相同，愈合的創傷為實現最大強度而慢慢變化。在治療創傷的過程中，如果上述步驟中的任一個環節不能適時起到作用，則會發生推遲或損傷從而最終轉至慢性狀態。

慢性創傷(chronic wound)是指需要進行8周以上治療的皮膚的開放性損傷(openwound)，受損部位的治療過程多與糖尿病并發癥有關，且可能會導致較高的截肢率甚至死亡等嚴重結果。約15％的糖尿病患者因無法治愈的慢性創傷遭受痛苦。由此，創傷不僅是個人問題，更是重要的社會性問題，因此應在早期迅速治療，以減少2次感染的危險。

有效的創傷治療需要通過包括細胞外基質(extra-cellular matrix,ECM)的沉積、細胞增殖/移動等在內的復雜的分子生物學事件的有組織的統合調整。與慢性創傷的發生有關的一個主要因素是由局部成纖維細胞(local fibroblasts)及炎癥細胞(inflammatory cells)分泌的細胞因子分泌系統的損傷，這會導致血管生成(angiogenesis)的降低。

一方面，眾所周知，干細胞(包括其多能性)是參與組織的再生、治療及免疫反應的細胞，因此致力于利用上述特性將間充質干細胞與臍帶血、骨髓等進行分離培養，以作為治療多種疾病、癥狀的治療劑的開發處于持續進行當中。

然而，上述利用干細胞自身的治療方法一直以來具有下述局限性與副作用。

第一，基本上，細胞治療劑無法排除因DNA轉移(DNA transfer)引起的致腫瘤性(tumorogenicity)的可能性，第二，由于干細胞自身尺寸較大，會誘發血管阻塞(vascularobstruction)或心肌梗塞，第三，使用如臍帶血的同種細胞進行移植(同種移植)時，存在因細胞表面抗原(surface antigen)而引起排斥反應的問題，第四，通常，細胞治療劑制備工藝苛刻，在保管運輸方面存在許多限制，因此存在生產成本高的局限性。

由于干細胞所具有的先天局限性，作為減少副作用的同時提高治療效果的方案，開發出了通過基因操作來改善效能的方法，但現實情況中，還未出現明確的解決方案。