[發(fā)明專利]含有弱酸性劑的微脂體組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780047557.2
• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN109562068B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設計）人: 黃可名;陳和儒;洪基隆
• 申請（專利權）人: 臺灣微脂體股份有限公司;TLC生物醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/5575
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權代理有限公司 11127
• 代理人: 姚亮;任默聞

提供一種制備微脂體組合物的方法。該方法包含使一微脂體溶液與一弱酸性劑在有限的時間內(nèi)接觸的步驟。該微脂體溶液包含一弱酸式鹽，該弱酸式鹽被包覆在一水性內(nèi)部空間內(nèi)。該水性內(nèi)部空間是由含有一種或多種脂質及一親水性聚合物共軛脂質的脂質混合物所組成的膜與水性介質分隔，基于該脂質混合物的總量，該親水性聚合物共軛脂質的摩爾百分比小于3％。即使在不將溫度升高到高于周圍環(huán)境的條件下，將該藥劑包覆到所需量的與脂質預定比例的時間也會顯著減少。

技術領域

本發(fā)明涉及一種傳輸載體、套組或方法，其是應用于制備包覆治療劑(特別是一弱酸性藥物)的微脂體。

背景技術

現(xiàn)今已有許多方法可用于改善與弱酸性藥物的穩(wěn)定性或其他與治療功能相關的性質。弱酸性藥物，如前列腺素(prostaglandins，PGs)，在醫(yī)藥應用上有其缺點。例如，是一種在α-環(huán)糊精包合復合物(α-cyclodextrin inclusion complex)內(nèi)的無菌無熱原粉末，其亦被視為前列腺素E₁(PGE₁-CD)的α-環(huán)糊精形式。這種藥品易溶于水，且?guī)缀醪蝗苡谝掖肌⒋姿嵋阴ィ耙颐选Ｓ诨厝?reconstitution)后，其活性成分，前列地爾(alprostadil)，會立即從α-環(huán)糊精包合復合物中解離。然而，由于PGE₁的人體半衰期短(約30秒)，且其用量過度時會產(chǎn)生嚴重的副作用，因此限制劑量的高頻率給藥對于PGE₁-CD療法而言是必要的。其他醫(yī)藥制劑則為懸浮液的形式，其中PGE₁溶解于脂質微球體中，而為水包油型乳劑。然而，這種制劑的儲放穩(wěn)定性或在血漿內(nèi)的穩(wěn)定性都是不夠的(US 4,684,633)。

一方面，為了改善一般弱酸性藥物制劑在治療上的不便，微脂體制劑被應用于傳輸弱酸性藥物，例如PG。美國專利申請公開號US20020182248公開了透過使用特定的脂質、神經(jīng)脂質(sphingolipid)的微脂體分散液。然而，這種現(xiàn)有的微脂體分散液是透過被動加載(passive loading)而制備，而有PG包覆效率不定的情況。未經(jīng)包覆的PG可能在施用于受試者時造成過量的問題。

于另一方面，為了防止微脂體在血液中的聚集并避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system，RES)捕獲，微脂體的表面是經(jīng)聚(乙二醇)(poly(ethyleneglycol)，PEG)包覆。因為經(jīng)長效型微脂體處理可使得腫瘤組織的藥物濃度增加，包覆多柔比星的PEG衍生的微脂體(PEG衍生的微脂體已知為隱身微脂體(stealth liposome))在臨床前研究中展現(xiàn)出增強的治療功效(美國專利號5,013,556，美國專利號5,676,971)。然而，領域中似也未有證實PEG衍生的微脂體可適用于在環(huán)境溫度下以迅速的工藝裝載或包覆弱酸性藥物供臨床使用。此外，領域中仍然需要能以高效率將弱酸性藥物，特別是PG，裝載至PEG衍生的微脂體中的微脂體分散液，以避免因游離藥物引起的過量藥物問題或藥物在水性分散體中降解的問題。

于另一態(tài)樣，為了以更高的效率將化學成分穩(wěn)定地包覆在微脂體中，美國專利號US 5,939,096利用質子穿梭機制(proton shuttle mechanism)，其使用化學成分的鹽類，從而產(chǎn)生內(nèi)部較高/外部較低的pH梯度，以達成陽離子促進的沉淀作用或跨越低通透性(permeability)的微脂體跨膜屏障。

然而，基于先前將弱酸性藥物裝載到微脂體或隱身微脂體中的技術，結合本發(fā)明申請人進行的實驗數(shù)據(jù)(圖1)，顯示隱身微脂體在環(huán)境溫度(25℃)下的包覆效率很差，而需要加熱步驟來增加前列腺素的穿透性。裝載工藝需要將溫度升高至高于微脂體的相轉移溫度(transitional temperature)，通常高于60℃，其一般是高于環(huán)境溫度。當暴露于水性環(huán)境時，升高的溫度加速了不穩(wěn)定的藥物(例如前列腺素)的降解，從而阻礙組合物在長期儲存時的穩(wěn)定性。