[發(fā)明專利]用于制備啶酰菌胺的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780047243.2
• 申請(qǐng)日: 2017-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN109563044A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 詹姆斯·蒂莫西·布里斯多
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇龍燈化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82;A01N43/40
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;陳九洲

提供了制備無水啶酰菌胺的結(jié)晶變體II的方法，該方法包含將固體啶酰菌胺起始材料加熱到升高的溫度，其中該升高的溫度低于該固體啶酰菌胺起始材料的熔點(diǎn)，并足以優(yōu)先形成無水啶酰菌胺的結(jié)晶變體II。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2016年8月4日向英國知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交的題為“用于制備啶酰菌胺的方法”的第1613457.9號(hào)英國專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備啶酰菌胺的方法，具體涉及用于制備啶酰菌胺的特定晶型的方法。

背景技術(shù)

通用名稱為啶酰菌胺的化合物2-氯-N-(4′氯[1，1′聯(lián)苯基]-2-基)-3-吡啶甲酰胺具有結(jié)構(gòu)式I：

啶酰菌胺是羧酰胺類殺真菌劑，并充當(dāng)琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)，即線粒體的呼吸抑制劑。這種類別的羧酰亞胺化合物及其活性首次在US 4,001,416和US 5,330,995中進(jìn)行了描述。

啶酰菌胺具有作為殺真菌劑的活性，并且其現(xiàn)在以一系列用于處理真菌感染及由其所產(chǎn)生的病癥的制劑是可商購的。

US 7,087,239涉及煙酸苯胺和苯甲酰苯胺衍生物的結(jié)晶水合物。US 7,087,239中具體例證了水合啶酰菌胺的合成和回收。該水合物通過首先制備無水啶酰菌胺來獲得，該無水啶酰菌胺在合成過程結(jié)束時(shí)作為熱二甲苯中的溶液獲得。冷卻后，從該溶液中結(jié)晶出啶酰菌胺并且在烘箱中真空干燥。該無水物被指出具有以下物理特性：

US 7,087,239公開了該水合物可以通過在40℃下在溶劑中將該無水物溶解到THF中并將所得溶液添加到水中而形成。通過過濾分離出沉淀并干燥，以產(chǎn)出啶酰菌胺的一水合物。US 7,087,239中公開的無水啶酰菌胺的結(jié)晶變體在本文中被稱作啶酰菌胺的結(jié)晶變體I。

US 7,241,896涉及用于生產(chǎn)2-鹵素-吡啶-甲酰胺(2-halogen-pyridine-carboxylic acid amides)的方法。公開和例證了啶酰菌胺的制備。在該實(shí)例中，啶酰菌胺是通過2-氯-3-煙酰基氯化物II與2-(4-氯苯基)苯胺在溶劑體系(具體地是二甲苯)中進(jìn)行反應(yīng)來合成的。用碳酸鈉溶液萃取后，通過穩(wěn)步冷卻該化合物的有機(jī)溶液來結(jié)晶啶酰菌胺。

我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在水性條件下或使用水研磨US 7,087,239中公開的無水啶酰菌胺的結(jié)晶變體I是困難的。因此，直接將啶酰菌胺的結(jié)晶變體I配制成需要研磨和/或磨細(xì)工藝的期望制劑不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。這些制劑是例如粒劑、微囊粒劑、片劑、水分散性粒劑、水分散片劑、水分散粉劑或用于種子處理的水分散粉劑、粉劑制劑、以及活性化合物以分散形式存在的制劑，例如懸浮劑、油基懸浮劑、懸浮乳劑或用于種子處理的懸浮劑。在配制成懸浮劑之前，需要將啶酰菌胺的結(jié)晶變體水化。

US 7,501,384進(jìn)一步公開了聲稱為無水啶酰菌胺的新結(jié)晶變體。US 7,501,384中公開的結(jié)晶變體在本文中被稱作啶酰菌胺的結(jié)晶變體II。在US 7,501,384中提出，啶酰菌胺的結(jié)晶變體II更適合用于制造一系列制劑，否則這些制劑需要冗長的研磨/磨細(xì)工藝步驟。

US 7,501,384描述了啶酰菌胺的結(jié)晶變體II可以通過包含如下步驟的方法制備：

a)將啶酰菌胺的結(jié)晶變體I的無水物溶解在極性有機(jī)溶劑或芳香烴中；以及

b)通過冷卻該溶劑來沉淀啶酰菌胺的結(jié)晶變體II的無水物。

US 7,501,384中公開的制備啶酰菌胺的結(jié)晶變體II的替代方法包含：

a)將啶酰菌胺的結(jié)晶變體I加熱至150℃以上直至熔化；以及

b)冷卻添加了啶酰菌胺的結(jié)晶變體II的晶種的融化物。