[發明專利]作為肝細胞癌治療劑的龍葵皂苷B及其衍生物

在審

• 申請號: 201780046877.6
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN109496153A
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: R·約翰安托;L·雷格納斯
• 申請（專利權）人: 印度政府生物技術部獨立機構拉吉夫甘地生物技術中心
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;李渤

本發明包括龍葵皂苷B組合物和治療肝細胞癌的方法。肝癌的化學治療選擇有限，并且HCC患者的預后仍然令人沮喪。索拉非尼是目前可用于治療肝細胞癌的唯一藥物。

發明的技術領域

總的來說，本發明涉及新型皂苷及其衍生物，其用作藥物，特別是用于癌癥治療的藥物的制備方法。

背景技術

就皂苷和皂苷衍生物描述本發明的的背景，不限制本發明的范圍。三萜和甾體糖苷通常被稱為皂苷，其主要分離自植物界，由于其巨大的結構多樣性而表現出許多種藥理學性質¹。皂苷形成天然存在的糖綴合物化合物的大家族，具有相當大的結構多樣性。可變數量的糖通過糖苷鍵連接到這些化合物中的甾體、三萜或甾體生物堿糖苷配基。皂苷展現出廣泛的生物活性和實際應用。

標題為“皂苷化合物，其制備方法，其用途和藥物組合物(Saponin Compounds,Methods of Preparation Thereof,Use Thereof and Pharmaceutical Compositions)”的第8,552,161號美國專利公開了皂苷化合物，其具有對甲氧基苯甲酰基取代，并且具有C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C1-18烷酰基、C3-18鏈烯基、C6-10芳基-C(O)-、C6-10芳基-C1-4烷基-C(O)-的取代，其中每個基團可以任選地被取代。這些化合物具有選擇性細胞抑制活性，可用于例如治療增殖性疾病。

標題為“來自茄屬植物的水溶性提取物及其制備方法，和含有該水溶性提取物的藥物組合物(Water Soluble Extract From Plant of Solanum Genus and thePreparation Process Thereof,and Pharmaceutical Composition Containing theWater Soluble Extract)”的第7,078,063號美國專利公開了來自茄屬植物的水溶性提取物，其基本上由至少60％-90％的澳洲茄邊堿(solamargine)和澳洲茄堿(solasonine)組成。由茄屬植物制備水溶性提取物的方法涉及用酸水解，用堿沉淀和用氯仿、醇和水作為提取溶劑分離處理的步驟。由該方法制備的水溶性提取物可以直接溶于純水或中性pH的水中，以形成淡黃色澄清且透明的水溶液，其水溶解度為2-20mg/ml或更高。

發明概述

目前治療肝細胞癌的組合物很少。用于肝癌的化學治療選擇有限，并且HCC患者的預后仍然令人沮喪。索拉非尼是通過高通量篩選由從頭組合方法獲得的，并且是于2007年被US-FDA批準的目前唯一可用于治療肝細胞癌的藥物。從龍葵(Solanum nigrum)的葉分離的龍葵皂苷B(Uttroside B)對肝癌細胞(HepG2)顯示出選擇性和顯著的細胞毒性，IC50值為0.5μM，比唯一被FDA批準的用于肝癌的藥物索拉非尼的IC50(IC50 5.8μM)低11.6倍以上。對肝癌細胞(HepG2)的這種突出的選擇性和顯著的細胞毒性是令人驚訝且出乎意料的。在所評價的各種細胞存活信號傳導途徑中，龍葵皂苷B在HepG2細胞中誘導凋亡并下調MAPK和mTOR途徑。在體外在正常的永生化肝細胞(張氏肝細胞)中和在體內使用瑞士白化小鼠的急性和慢性毒性模型評價了化合物的生物安全性。使用NOD-SCID小鼠的HepG2異種移植物模型的體內研究也確定了該分子對抗肝癌的抗癌功效。這些結果表明，龍葵皂苷B作為藥理學上安全的藥物保證了針對肝癌的進一步臨床驗證，而肝癌是當前化療設備只有很少對抗其的手段的腫瘤。