[發明專利]改善水溶液中組分溶解行為的方法

在審

• 申請號: 201780046869.1
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN109563475A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: J.馮哈根;A.薩拉薩爾;M.盧布達
• 申請（專利權）人: 默克專利股份公司
• 主分類號: C12N5/00
• 分類號: C12N5/00;A61K9/19
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 童春媛;黃念

本發明涉及改善水溶液中組分溶解度或溶解行為的方法。通過產生緩慢/不良溶解組分與具有負溶解焓的另一種組分的混合顆粒，可正面影響緩慢/不良溶解組分的溶解性質。在不改變化學組成的情況下，溶解度通過制備和加入這種混合顆粒而改善。

本發明涉及改善水溶液中組分溶解度或溶解行為的方法。通過產生緩慢/不良溶解組分與具有負溶解焓的另一種組分的混合顆粒，可正面影響緩慢/不良溶解組分的溶解性質。在不改變化學組成的情況下，溶解度通過制備和加入這種混合顆粒而改善。

發明背景

在制備應容易且充分可溶于水溶液的組分的干燥粉末混合物或其它干燥混合物時，經常面對如下的問題：某些組分不充分溶解，或者只能在與其余組分所需混合時間相比的長時間混合后溶解。關于這些干燥混合物的實例為干燥粉末細胞培養基、營養組合物(例如，泡騰片劑)、用于制備能量飲料的干燥混合物、輸注用溶液等。

那些干燥混合物可以為干燥粉末、壓實、固體形式或任何類型的片劑的形式。混合物典型地包含數種不同成分，如糖類組分、氨基酸、維生素或維生素前體、鹽、緩沖劑組分、輔助因子和/或核酸組分。

這種復雜干燥混合物的一個實例為細胞培養基。

水溶液中的細胞培養基可提供支持和保持細胞生長和/或保持有利于靶向生產某些產品的所需生理學細胞條件的環境。

根據其生長和/或靶向的生理學狀態應得到支持的生物體的類型，細胞培養基包括組分(有時多于一百種不同組分)的復雜混合物。

哺乳動物、昆蟲或植物細胞的繁殖所需的細胞培養基一般比支持細菌、酵母或真菌的生長的培養基復雜得多。

研發的第一種細胞培養基由不明確的組分組成，如血漿、血清、胚胎提取物或其它不明確的生物提取物或蛋白胨。因此，伴隨化學成分明確的培養基的研發，取得重大進步。化學成分明確的培養基通常包括、但并非排他地限于氨基酸、維生素、金屬鹽、抗氧化劑、螯合劑、生長因子、緩沖劑、激素和本領域的那些專家已知的更多物質。

一些細胞培養基作為無菌水性液體提供。液體細胞培養基的缺點是它們縮短的保存期限以及運輸和儲存困難。因此，很多細胞培養基目前作為精細研磨干燥粉末混合物提供。制造它們是為了溶于水和/或水溶液和溶于設計的溶解態(經常利用其它補充劑)，用于為細胞提供豐富的營養基礎用于生長和/或從相同的所述細胞生產生物藥物。

大多數生物藥物生產平臺基于補料分批細胞培養規程。目標一般是研發高效價的細胞培養方法，以滿足日益增長的市場需求和降低制造成本。除了使用高性能重組細胞系外，還需要改善細胞培養基和過程參數，以實現最大的生產潛力。

在補料分批方法中，基礎培養基支持初始生長和生產，而補料培養基(feedmedium)防止營養物的耗盡，并維持生產階段。選擇培養基以適應不同生產階段內的不同代謝需求。過程參數設置——包括補料策略和控制參數——限定適用于細胞生長和蛋白產生的化學和物理環境。

在補料分批方法的優化中，補料培養基的優化是主要方面。

補料培養基大多高度濃縮，以避免生物反應器的稀釋。營養物的受控加入直接影響培養物的生長速率。

Invitrogen公司的US 6,383,810 B2公開了制備附聚真核細胞培養基粉末的方法。該方法包括用溶劑濕潤干燥粉末細胞培養基，然后使潤濕的培養基重新干燥，以得到具有潛在改善的溶解度的干燥附聚細胞培養基。

這種程序的大的缺點是以下事實：所有培養基組分需要與水接觸，且它們需要隨后加熱去除水。這可導致組成變化，因為水含量可能變化。另外，它可能導致培養基組分之間相當多的副反應，或者敏感組分的破裂或改變，且對培養基品質有不可預料的后果。