[發(fā)明專利]新化合物和方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780046788.1
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN109641891B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設計）人: 彼得·萊昂內(nèi)爾·斯帕戈
• 申請（專利權）人: 維羅納制藥公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京商專永信知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 陰亮;黃謙

本發(fā)明涉及式(A)的嘧啶并[6,1?a]異喹啉?4?酮化合物的新型腈衍生物。本發(fā)明還涉及制備式(A)化合物的方法。本發(fā)明還涉及一種包括還原式(A)化合物的方法。本發(fā)明化合物可用于制備例如RPL554的化合物。

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物的新型腈衍生物。本發(fā)明還涉及制備嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物的腈衍生物的方法。本發(fā)明還涉及用于制備嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物的進一步方法。

發(fā)明背景

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮)為雙重PDE3/PDE4抑制劑并描述于WO 00/58308中，其全部內(nèi)容通過引用方式并入本文。作為組合的PDE3/PDE4抑制劑，RPL554具有抗炎和支氣管擴張活性，并且可用于治療如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病。RPL554的結構如下所示。

制備RPL554的已知方法是使用鄰苯二甲酰亞胺乙基烷基化化學法，然后使用肼脫保護(參見WO 00/58308)。然而，通過該路線獲得的RPL554收率相對較低，不太適合大規(guī)模生產(chǎn)。依然存在使用具有遺傳毒性的脫保護劑肼以除去鄰苯二甲酰亞胺基團的問題。此外，鄰苯二甲酰亞胺乙基的烷基化劑相對昂貴。

因此，需要開發(fā)制備RPL554的新路線。特別是，希望開發(fā)具有改進收率的方法。還需避免使用諸如肼等具有遺傳毒性的化合物。此外，開發(fā)原子利用率更高并避免使用昂貴的烷基化劑的方法將是有用的。

發(fā)明概述

已開發(fā)出制備嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物的改進方法，該方法通過新型腈中間體進行。該新方法具有良好的收率，原子利用率高，并且易于擴展用于大量生產(chǎn)嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物。

新方法通過新型腈中間體進行。因此，本發(fā)明還提供了腈化合物或其鹽，所述腈化合物為式(A)所示的化合物：

其中：

·R¹和R²相同或不同且各自獨立地為C₁-C₆烷基或C₂-C₇酰基，或R¹和R²一起形成C₁-C₆亞烷基；

·R³和R⁴相同或不同且各自獨立地為氫、鹵素或C₁-C₆烷基；

·R⁵和R⁶相同或不同且各自獨立地為氫、鹵素或C₁-C₆烷基；

·X為CHR⁷、O或NR⁷，且R⁷為氫或C₁-C₆烷基基團；以及

·Ar為被0至4個取代基取代的C₆-C₁₀芳基，每一取代基獨立地為鹵素或C₁-C₆烷基。

本發(fā)明提供了制備式(A)腈化合物的方法：

該方法包括使式(I)化合物與式(II)化合物反應：

其中：