[發明專利]作為JAK抑制劑雜環化合物，該化合物的鹽類及其治療用途

有效

• 申請號: 201780044794.3
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN109790158B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 楊亨英;匡勝;李仕偉;吳魁旺;李庶心
• 申請（專利權）人: 蘇州隆博泰藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;A61K31/395;A61P17/00;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 姜艷華

公開了一類作為JAK抑制劑雜環衍生物，及該化合物的鹽類，(II)、(III)、R的定義詳見說明書。此外，還公開了以該化合物、及其鹽類為活性成分的藥物，及其在制備治療免疫系統疾病、類風濕關節炎、腫瘤等與JAK相關靶點疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一類作為JAK抑制劑雜環化合物，該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，及其在制備治療免疫系統疾病、類風濕關節炎、腫瘤等JAK相關靶點疾病的藥物中的用途。

背景技術

JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，JAK在細胞因子信號傳導中起著重要的作用，激酶JAK家族的下游底物包括轉錄蛋白的信號轉導劑和激活劑(STAT)。JAK蛋白是該通路中重要成員，而其活性的異常提高往往導致疾病的發生，很多疾病都與JAK-STAT信號通路異常細胞反應有關，這些疾病包括自身免疫病、炎性病、骨病、代謝病、神經和神經變性病、癌癥、心血管病、變態反應和哮喘、阿爾茲海默氏病。

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種臨床常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現為關節腫脹、疼痛、僵硬、畸形和功能嚴重受損等，人群發病率為0.5％-1.0％。由于RA的發病機制尚未明確，因此其病理過程難以控制，致殘率高，嚴重損害患者身心健康，降低患者生存質量。目前用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥(NSAID)、改善病情抗風濕藥(DMARD)、以及抗體類藥物。長期以來，治療RA的一線藥物為DMARDs，1988年，第1個DMARD藥物甲氨蝶呤(MTX)獲FDA批準治療RA，MTX是RA治療史上的一個重要里程碑。該藥物因其有效性、耐受性、安全性等優勢而被廣泛應用，但其具有包括惡心、嘔吐、胃部不適、肝毒性等不良反應。相比之下，新近發展的抗體類藥物對于中重度RA具有較好的療效性和安全性指標，但是因其靶向特定的細胞因子，獲益人群受到明顯限制，同時治療費用和注射方式給藥也限制了這類藥物的推廣。

在過去20年的發展歷程中，RA治療已經取得長足進步，患者病情經現有治療方法已經可以有效控制。盡管如此，RA患者仍經受疾病復發、治療有效性不理想、長期耐受性差及一些不良反應等問題。更為重要的是，RA患者的生活質量包括關節等器官功能在現有治療手段并沒有得到真正的改善，因此，著眼于恢復患者的正常機能在這一領域仍存在巨大的未滿足的臨床需求。

研究表明，在RA中起核心治病作用的是RA滑膜組織及細胞中浸潤的單核/巨噬細胞、淋巴細胞等通過自分泌的方式產生大量細胞因子，這些細胞因子相互作用，通過不同途徑激活JAK/STAT信號通路(Janus kinase/Signal transducer and activators oftranscription signaling pathway)，通過特異性抑制JAK/STAT信號通路，可阻斷上述細胞因子的級聯放大作用，從而改善RA患者受損關節癥狀，因此，JAK/STAT信號通路成為治療RA的潛在靶點。2012年11月，口服JAK抑制劑Tofacitinib首獲FDA批準用于治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)，成為該領域第1個成功的激酶抑制劑藥物。

JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，JAK在細胞因子信號傳導中起著重要的作用，JAK激酶(Janus kinase，簡稱JAKs，包括四個已知成員JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)是胞漿內非受體酪氨酸蛋白激酶超家族中的一個小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴系統中，JAK1、TYK2、JAK2則廣泛分布于多種組織細胞中。當JAKs結合到細胞表面的細胞因子受體后，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體磷酸化，這為胞漿信號傳導和轉錄激活因子STAT蛋白(Signal Transducers and ActivatorsOf Transcription，STAT1-4、STAT5a、STAT5b、STAT6)提供了募集反應位點，JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后轉移到細胞核內調控基因表達，這條途徑即JAK/STAT信號通路(O’Shea J.J.,et al.,N.Engl.J.Med.,2013,368:161-170)。