[發明專利]PDE-4抑制劑的局部配制品以及它們的使用方法

在審

• 申請號: 201780042902.3
• 申請日: 2017-06-07
• 公開（公告）號: CN109475555A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: 阿穆布瑞什·維亞斯;竹本誠二;秋元義浩
• 申請（專利權）人: 德馬特科學有限公司;衛材R&D管理有限公司;阿穆布瑞什·維亞斯;竹本誠二;秋元義浩
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;C07D239/72;A61P17/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 康艷青;姚開麗

在此的實施例涉及由式(I)表示的化合物、其鹽、代謝物、前藥或水合物以及溶劑和堿的局部配制品。該化合物是PDE4抑制劑，并且這些局部配制品可以用于治療皮膚病狀，如但不限于特應性皮炎、脂溢性皮炎、脫發、接觸性皮炎、銀屑病、蕁麻疹、濕疹、燒傷、曬傷、胰腺炎、肝炎、扁平苔癬、鞏膜炎、硬皮病、皮肌炎、與前述病狀中的任一種相關的瘙癢或它們的組合。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年6月7日提交的美國臨時申請號62/347,006；2017年1月24日提交的美國臨時申請號62/449,753；以及2017年4月21日提交的美國臨時申請號62/488,495的優先權和權益，這些申請的全部內容通過引用結合在此。

發明內容

在此的實施例涉及一種局部配制品，該局部配制品包含由式(I)表示的化合物、其鹽或其水合物，溶劑和堿：

(I)

其中R表示羥基、任選地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任選地被C1-6烷基取代的氨基，其中該局部配制品包含按重量計大于約30％的溶劑。在一些實施例中，該局部配制品包含少于約10％的堿。在一些實施例中，該局部配制品進一步包含吸收促進劑、防滲出劑、水、藥學上可接受的賦形劑或它們的組合。在一些實施例中，該局部配制品進一步包含兩種或更多種防滲出劑。在一些實施例中，這些防滲出劑的總量大于約40％。在一些實施例中，該局部配制品包含按重量計約5％至約20％的吸收促進劑。在一些實施例中，該溶劑和吸收促進劑的和是按重量計35％至70％。

在一些實施例中，該由式(I)表示的化合物是具有以下結構的甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]對氨羰基苯甲酸(terephthalamic acid)(RVT-501)：

在一些實施例中，該堿選自下組，該組由以下組成：凡士林、石蠟、液體石蠟、微晶蠟、巴西棕櫚蠟、白蜂蠟以及它們的組合。

在一些實施例中，該溶劑選自下組，該組由以下組成：平均分子量為200至600的聚乙二醇、二丙二醇、芐醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油、油酸以及它們的組合。

在一些實施例中，該局部配制品可以進一步包含吸收促進劑。在一些實施例中，該吸收促進劑選自下組，該組由以下組成：肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂基酯、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯以及它們的組合。

在一些實施例中，該局部配制品可以進一步包含防滲出劑。在一些實施例中，該防滲出劑選自下組，該組由以下組成：平均分子量為1000至50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸、油酸、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脂肪酸的甘油酯以及它們的組合。

在一些實施例中，這些脂肪酸的甘油酯選自下組，該組由以下組成：Geleol^TM(單硬脂酸甘油酯40-55；甘油單酯和甘油二酯NF)、單硬脂酸甘油酯、異硬脂酸二甘油酯和聚蓖麻酸六甘油酯。在一些實施例中，可以使用兩種或更多種防滲出劑。在一些實施例中，該防滲出劑是平均分子量為1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯。在一些實施例中，這些脂肪酸的甘油酯是單硬脂酸甘油酯。在一些實施例中，這些脂肪酸的甘油酯是Geleol^TM。不希望被束縛，據信在局部配制品中使用包含二硬脂酸甘油酯以及單硬脂酸甘油酯的Geleol^TM可以制備更好的乳化劑。

在此的一些實施例涉及一種用于防止局部配制品中的液體成分滲出的方法，該方法包括將根據在此實施例的局部配制品中的平均分子量為1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯混合。